Buscando estar sempre conectado com as notícias relacionadas e de interesse dos portadores de mutação no gene RYR1, mais especificamente a Miopatia Congênita Centronuclear, que se trata da doença que me acomete, tomei conhecimento da recente pré-publicação científica, intitulada, “O Propofol liga-se diretamente e inibe o receptor 1 de rianodina do músculo esquelético (RYR1)”, versão postada em 12 de janeiro de 2024, na qual os pesquisadores, Thomas T. Joseph, MD, PhD¹, Weiming Bu, PhD¹, Omid Haji-Ghassemi, PhD², Yu Seby Chen, PhD², Kellie Woll, PhD², Paul D. Allen, MD, PhD⁴, Grace Brannigan, PhD³, Filip Van Petegem, PhD², Roderic G. Eckenhoff, MD¹, através de resultados obtidos em estudos e ensaios sugerem em seus relatos que o propofol, um agente anestésico intravenoso de curta ação, em concentrações clínicas, se liga ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), inibindo sua abertura, podendo assim, prevenir as manifestações clínicas da Hipertermia Maligna (HM), mesmo com exposição a agentes desencadeantes como os anestésicos voláteis.
Confira a integra da publicação pelo seguinte link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.10.575040v1.full
O receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) desempenha um papel central na determinação de quando (tempo), e quanta (quantidade) força é produzida pelos músculos esqueléticos, que é necessária e essencial para movimentação do corpo e atividades físicas diárias dos indivíduos. Como principal canal de liberação de íon de cálcio (Ca²⁺) no retículo sarcoplasmático do músculo esquelético, a mutação genética no receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), tem a ela subjacentes, algumas doenças ou distúrbios musculares, tais como a Miopatia Centronuclear, Miopatia Central Core, Miopatia Multi-Minicore, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, incluindo distúrbios como a Rabdomiólise por Esforço, e a Hipertermia Maligna (HM).
Em pacientes com a mutação no gene RYR1, “a crise” de Hipertermia Maligna, causada pela exposição a algumas drogas desencadeantes, como os anestésicos voláteis halogenados, pode direcionar o RYR1 a deixar o canal de rianodina em um estado aberto, resultando em uma liberação descontrolada de Ca²⁺, acarretando em tensão no sarcômero, e consequente produção de calor. A restauração de Ca²⁺ no retículo sarcoplasmático também consome ATP (adenosina trifosfato), molécula responsável pelo depósito de energia celular, gerando também por consequência uma carga metabólica adicional insustentável.
Ao anestesiar pacientes com mutações genéticas conhecidas pela suscetibilidade a Hipertermia Maligna, o anestésico geral intravenoso não desencadeante propofol é comumente substituído por anestésicos desencadeantes. As evidências de ligação direta de agentes anestésicos ao RYR1 ou seus parceiros de ligação são escassas, e as interações em nível atômico do propofol com o RYR1 são totalmente desconhecidas. Os pesquisadores mostram no trabalho acima descrito que o propofol diminui a abertura do receptor do canal de rianodina (RYR1) com vesículas no retículo sarcoplasmático e bicamadas lipídicas planas, e que inibe a liberação de Ca²⁺ induzida por ativador do retículo sarcoplasmático no músculo esquelético humano. Além de confirmar a ligação direta, a marcação por fotoafinidade usando m-azipropofol (AziPm) revelou vários supostos locais de ligação de propofol no RYR1. A projeção pela simulação dinâmica da afinidade de ligação molecular sugere que o propofol se liga a pelo menos um destes locais em concentrações clínicas. Esses achados convidam à hipótese de que, além de o propofol não desencadear a Hipertermia Maligna, ele também pode ser protetor contra a Hipertermia Maligna, inibindo o fluxo induzido de Ca²⁺ através do canal de rianodina - RYR1.
¹ Department of Anesthesiology and Critical Care, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA USA; ² Department of Biochemistry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; ³ Department of Physics and Center for Computational and Integrative Biology, Rutgers University, Camden, NJ USA; ⁴ Department of Anesthesiology, University of Tennesee, Knoxville, TN USA
O artigo acima mencionado foi publicado na bioRxiv, repositório aberto de pré-publicação direcionado as ciências biológicas (https://www.biorxiv.org/), e hospedado pelo Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL).
Recentemente me submeti a uma colonoscopia e endoscopia no Hospital Israelita Albert Einstein, um exame de rotina, mas dado a minha questão com a suscetibilidade a Hipertermia Maligna, os procedimentos foram feitos cercados por forte critérios de segurança, contudo, infelizmente dado ao pouco conhecimento sobre essa doença, esse protocolo de seguranaça é observado em poucas instituições hospitalar.
A Hipertermia Maligna (HM) é uma condição rara e séria, a qual pode ser desencadeada pela administração de certos anestésicos. Os indivíduos com mutação no gene RYR1 têm a 
suscetibilidade em ter o episódio de HM. O episódio de HM se não atendido no momento certo, com as drogas e procedimentos corretos pode ser fatal. É muito importante destacar que atualmente já existem identificados anestésicos que devem ser evitados, contudo, por ser uma doença pouco conhecida, além de se evitar essas drogas, os cuidados em qualquer procedimento médico envolvendo anestesia, deve ter uma atenção dobrada. A aplicação de anestesia não se restringe a procedimentos cirúrgicos, mas também em entubação, pequenas intervenções em pronto-socorro, dentre outros.
Diante do exposto, se alguém tem suscetibilidade à Hipertermia Maligna, é crucial comunicar isso à equipe médica antes da anestesia. Seguem alguns cuidados a serem considerados:
Dado à seriedade deste assunto, devo iniciar o texto com as palavras conclusivas sobre o tema… a HIPERTERMIA MALIGNA é uma doença grave, com risco de morte, que se apresenta em forma de crise, acionada por um gatilho, que é normalmente uma droga anestésica, sendo os portadores de mutação no gene RYR1, os indivíduos com maior risco de ser afetado, daí a afirmação, “HIPERTERMIA MALIGNA, PONTO DE ATENÇÃO PARA OS MÉDICOS ANESTESISTAS, PREOCUPAÇÃO PARA OS PORTADORES DE MUTAÇÃO DO GENE RYR1”. Os anestesistas devem ter o conhecimento sobre a doença e assumir que todas as pessoas com mutação no gene RYR1 correm risco de Hipertermia Maligna. No caso de qualquer procedimento médico que seja necessário anestesia, o portador de mutação de no gene RYR1 deve fazer com que o cirurgião e anestesista saiba sobre sua mutação no gene RYR1, portanto com Suscetibilidade a Hipertermia Maligna (MHS), assumindo assim os eventuais riscos, para tomar precauções e administrar um tipo seguro de anestésico. É recomendado também aos portadores da mutação do RYR1 que portem uma identificação de advertência médica indicando seu risco de HM, em caso de emergência, neste caso, um adesivo em todos os documentos pessoais (Ex.: Identidade, CNH, Passaporte, Carteira do Plano de Saúde, e etc).
CONCEITO
A Hipertermia Maligna (HM) é uma patologia de relação farmacogenética. E isso significa que a doença se manifesta através de um episódio/crise em indivíduos que tenham uma suscetibilidade genética, devido a uma mutação em um determinado gene, acontecendo caso sejam expostos a gatilhos anestésicos (fármacos = medicamentos). Essa predisposição é chamada de "Suscetibilidade à Hipertermia Maligna” (MHS). Genericamente, explica-se que a Hipertermia Maligna (HM) é uma reação biológica em que o corpo humano superaquece a ponto de um colapso muscular, e é considerada uma emergência médica. Se alguém com Hipertermia Maligna não for tratado a tempo, como consequência pode resultar em insuficiência renal, dano cerebral, parada cardíaca, falência de órgãos adicionais, e até morte.
Os indivíduos com Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) podem também apresentar uma crise em resposta a outros gatilhos externos, como por exemplo, ao esforço físico, que poderá causar a Rabdomiólise (quebra muscular), e neste caso apresentando outros sintomas, tais como, cãibras severas, rigidez muscular, e intolerância ao calor.
A genética à Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) é complexa, e vários genes têm sido identificados desempenhando um papel patogênico na Hipertermia Maligna, sendo o RYR1 o mais estudado. Este gene codifica o receptor 1 de Ryanodina (RyR-1), uma proteína do canal de cálcio do retículo sarcoplasmático, expressa predominante na célula muscular. Sabe-se que na maioria dos casos da Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MSH), ela apresenta um traço autossômico dominante, e isso significa que se você tem MHS, um de seus pais provavelmente também tem a MHS. Também significa que cada um de seus filhos têm 50% de chance de herdar a MHS. No entanto, a dita complexidade se prova quando os médicos também observaram a Hipertermia Maligna em pessoas com mutações RYR1 autossômicas recessivas.
Em alguns casos, ao contrário do que se pensa, a Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) pode ocorrer na ausência de fraqueza muscular, em outras palavras, os indivíduos com MHS têm força normal ou até mesmo aumentada, e seu único “sintoma” é a suscetibilidade a reações de Hipertermia Maligna (HM). Por outro lado, a MHS também pode ocorrer em pacientes com Doenças Relacionadas ao RYR1 (RYR-1-RD) com sinais e sintomas típicos de miopatia (fraqueza muscular). Os gatilhos para Hipertermia Maligna incluem certos medicamentos usados para anestesia geral, ou seja, quando alguém é “colocado para dormir”, geralmente antes de uma cirurgia. A anestesia geral é usada em uma ampla variedade de ambientes, incluindo salas de cirurgia, salas de emergência e unidades de terapia intensiva (UTI). Medicamentos específicos conhecidos por desencadear a Hipertermia Maligna incluem anestésicos administrados por via intravenosa, e inalatória via tubo respiratório, como segue:
Mutações no RYR1 associadas a Hipertermia Maligna (HM) mostram uma penetrância variável, e isso significa que uma pessoa pode passar por várias exposições a gatilhos sem problemas antes que uma reação de HM ocorra pela primeira vez. Para tornar as coisas ainda mais confusas, as pessoas com a mesma mutação (incluindo membros da mesma família) podem ter reação clínica diferente, o que significa que algumas podem ser sensíveis ao calor, algumas podem ter reações de HM à anestesia, algumas podem ter rabdomiólise com exercícios físicos, e algumas podem não ter problemas com nenhuma dessas condições.
QUADRO CLÍNICO
O quadro clínico de um episódio/crise de Hipertermia Maligna é variável, e compreende manifestações de alterações metabólicas, de lesão muscular, e das complicações secundárias. Esta condição é expressa por rigidez muscular, aumento do consumo de oxigênio e produção de gás carbônico, acidemia (respiratória e metabólica), taquicardia, taquipnéia, hiperpotassemia, rabdomiólise e mioglobinúria. A dessaturação da hemoglobina no sangue arterial pode ser identificada por oximetria de pulso. Entre os diversos fatores que potencialmente contribuem para a dessaturação persistente, encontram-se acidemia, hipercarbia e hipertermia, capazes de deslocar a curva de saturação da hemoglobina para a direita. A hipercarbia, já detectada na cartografia, parece preceder as demais manifestações. A forma fulminante da Hipertermia Maligna é caracterizada por hipercapnia, rigidez muscular, hipertermias graves, e rabdomiólise, mas situações como cirurgias cardíacas sob circulação extracorpórea (CEC) com hipotermia podem atenuar a expressão clínica da Hipertermia Maligna (HM). A hiperventilação pode mascarar o diagnóstico de HM. Bloqueadores neuromusculares podem retardar o início das manifestações da crise de HM. Convém destacar que nem sempre hipertermia é manifestação inicial ou proeminente da HM. A rigidez muscular pode inexistir em 25 % dos casos, e a Hipertermia ser registrada em apenas um terço deles. A HM surge a qualquer momento durante a anestesia, tendo sido descrita sua ocorrência até 3 horas após a interrupção da exposição ao agente desencadeante (gatilho). A crise de Hipertermia Maligna (HM) pode manifestar-se tardiamente, mesmo após a interrupção da administração do agente desencadeante (gatilho), talvez a imobilidade determinada pela própria anestesia limite a liberação de cálcio a partir do retículo sarcoplasmático. Ao acordar, aumenta a atividade muscular e, na presença de resíduos anestésicos, vêm-se potencializadas à liberação intracelular de cálcio e seus efeitos metabólicos. Tem-se a impressão de haver diferenças entre os halogenados com relação ao seu potencial para desencadear crises de Hipertermia Maligna (HM). O halotano parece ser o de maior risco. A exposição ao isoflurano pode associar-se à crise de HM de início tardio. Parece que a indução da liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático pelo sevoflurano é menos intensa em comparação aos demais agentes.
Observação de Manifestações Clínicas Iniciais: Taquicardia - 96,0%, Rigidez muscular - 83,6%, Instabilidade hemodinâmica - 85,5%, Taquipnéia - 85,0%, Cianose - 71,1%, Hipertermia - 30,0%
TERAPIA
Dada a gravidade da doença, o tratamento da Hipertermia Maligna no regime operatório deve ser iniciado em caráter de emergência. A administração do anestésico deve ser interrompida imediatamente, e o paciente deve então receber infusão intravenosa de dantroleno sódico, um relaxante muscular que restaura os níveis fisiológicos de cálcio nos músculos.
Posteriormente, o paciente é induzido a baixar a temperatura corporal por meio de fluidos frios e bolsas de gelo para evitar consequências no cérebro, e é administrado oxigênio para satisfazer o aumento da demanda do organismo. Além disso, a acidose metabólica induzida por lactato é prontamente tratada e o desequilíbrio eletrolítico corrigido. O sucesso da intervenção depende em grande parte da rapidez no reconhecimento dos sintomas e da resposta individual do paciente à terapia.
Nos últimos trinta anos, graças a novos estudos e descobertas no campo farmacológico, a taxa de mortalidade da hipertermia maligna caiu drasticamente, de 70-80 % para 5%, tornando-se uma doença relativamente manejável e tratável.
