Em julho de 2022, a Fundação RYR1 promoveu o Workshop Internacional de Pesquisa sobre Doenças Relacionadas ao RYR-1: Dos Mecanismos aos Tratamentos, foi o primeiro workshop internacional de pesquisa dedicado exclusivamente às doenças relacionadas ao RYR1 . O evento reuniu 45 pesquisadores presenciais e 10 virtuais de 11 países diferentes, todos envolvidos em pesquisas na busca de tratamento das doenças relacionadas ao RYR1, RYR1-RD (veja a galeria de imagens do evento). Sob a coordenação da co-diretora Brentney Simon, fui convidado, juntamente com um time de 10 indivíduos afetados por RYR1-RD para compartilhar nossa vivência, conhecimentos e interagir com os presentes. O objetivo científico do workshop foi promover um fórum que unisse os principais especialistas internacionais em doenças RYR1 (pesquisadores, clínicos e geneticistas) com indivíduos afetados, familiares e defensores de pacientes para compartilhar conhecimento, trocar ideias, formar colaborações e desenvolver novas estratégias para encontrar terapias eficazes.
Além do mais, nosso time desenvolveu e conduziu uma pesquisa com aplicação on-line, dirigida a 227 indivíduos, permitindo que pessoas afetadas por RYR1-RD tivessem suas vozes ouvidas através dos dados coletados. Nossos esforços foram tão bem-sucedidos que a Dra. Nicol C Voermans (Department of Neurology, Radboud University Medical Center, The Netherlands - click aqui e conheça seu histórico), uma das cientistas presentes, convidou Brentney para colaborar com sua equipe para compartilhar esses insights com profissionais médicos, além da comunidade RYR-1, na forma de um Artigo de Pesquisa.
Estou muito orgulhoso de ter feito parte deste importante projeto, dado sua importância médico-científica, à medida que o mesmo poderá contribuir nos avanços em busca de tratamento para as doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD).
Confira a seguir a publicação original (click no link ) ⇒ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39150833
....ou a publicação original em pdf ⇒ https://content.iospress.com/download/journal-of-neuromuscular-diseases/jnd240029?id=journal-of-neuromuscular-diseases%2Fjnd240029
.... ou confira a seguir nesta postagem, a tradução e adaptação para a lingua portuguesa da publicação entitulada "INDIVÍDUOS E FAMÍLIAS AFETADAS POR DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR1 - A PERSPECTIVA DO PACIENTE/CUIDADOR".
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Publicação em 13 Julho de 2024
Resumo Histórico e objetivo: Variantes patogênicas do RYR1, o gene que codifica o principal canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático (RyR1) com um papel crucial no acoplamento excitação-contração da célula muscular, estão entre as causas genéticas mais comuns de distúrbios neuromusculares não distróficos. Recentemente, conduzimos um estudo via questionário com foco em deficiências funcionais, fadiga e qualidade de vida (QV) em pacientes com doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD) em todo o espectro de doenças reconhecidas. Neste referido estudo via questionário, a perspectiva médica foi adotada, refletindo um protocolo de estudo projetado por neurologistas e psicólogos. Com este estudo em questão, queríamos abordar especificamente a perspectiva do paciente.INTRODUÇÃO
Variantes patogênicas do RYR1, o gene que codifica o principal canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático (SR) (RyR1) com um papel crucial no acoplamento excitação-contração (ECC) nas célular musculares, são uma das causas genéticas mais comuns de distúrbios neuromusculares não distróficos. As variantes patogênicas do RYR1 dão origem a uma ampla variedade de doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD) que se apresentam ao longo da vida, variando de miopatias congênitas de início precoce a manifestações episódicas na idade adulta, incluindo hipertermia maligna durante anestesia e rabdomiólise por esforço em indivíduos que de outra forma seriam amplamente saudáveis [1, 2]. Esse amplo espectro clínico associado ao RYR1 é devido ao impacto funcional altamente variável de diferentes variantes patogênicas do RYR1, modo de herança, bem como tipo e localização de mutações específicas.
Recentemente, conduzimos um estudo via questionário com foco em deficiências funcionais, fadiga e qualidade de vida (QV) em pacientes holandeses exibindo todo o espectro clínico de RYR1-RD [3]. Pudemos demonstrar que tanto o RYR1-RD permanente quanto o episódico estão associados a um impacto substancial da doença, caracterizado por limitações funcionais e fadiga grave, resultando em perda significativa da QV. Os resultados deste estudo aumentaram a conscientização e o reconhecimento dos sintomas típicos em indivíduos afetados por RYR1-RD. Além disso, o estudo também melhorou o gerenciamento do paciente e definiu áreas específicas que precisam de mais pesquisas, particularmente sobre o impacto da doença associado a esses distúrbios neuromusculares comuns.
A perspectiva adotada no estudo de questionário anterior foi a perspectiva médica distinta, refletindo um protocolo de estudo elaborado por neurologistas e psicólogos. Muitos clínicos, no entanto, permanecem em grande parte inconscientes do impacto do RYR1-RD na vida diária de seus pacientes e de suas expectativas em relação a tratamentos futuros. Esses aspectos estão gradualmente se tornando um tópico de pesquisa em outras doenças neuromusculares [4, 5], mas ainda não foram abordados no RYR1-RD. Para abordar essas questões, os membros da RYR-1 Foundation, uma associação internacional de pacientes dedicada ao RYR1-RD, iniciaram uma pesquisa online antes de um workshop científico e da conferência internacional de pacientes dedicado a essas condições. Os resultados desta pesquisa demonstram a forte necessidade do paciente de compartilhar suas perspectivas em primeira mão com os principais especialistas internacionais em RYR1.
O “RYR-1-Related Diseases International Research Workshop: From Mechanisms to Treatments”, realizado de 21 a 22 de julho de 2022 em Pittsburg (PA, EUA), foi o primeiro workshop internacional de pesquisa liderado por pacientes dedicado exclusivamente ao RYR1-RD [6]. O objetivo científico do workshop era fornecer um fórum que conectasse os principais especialistas internacionais em doenças RYR1 (pesquisadores, clínicos e geneticistas) com indivíduos afetados, familiares e defensores de pacientes para compartilhar conhecimento, trocar ideias, formar colaborações e desenvolver novas estratégias para encontrar terapias eficazes. Objetivos adicionais eram desenvolver recomendações de consenso para prioridades clínicas/de pesquisa, identificar itens acionáveis necessários para levar o campo adiante e fornecer uma plataforma para os estagiários se envolverem com pacientes/familiares de RYR1 e líderes estabelecidos no campo. Durante este workshop, a equipe do estudo apresentou os resultados da pesquisa on-line e convidou doze pacientes a apresentarem seus depoimentos sobre viver com RYR1. Este manuscrito descreve os resultados da pesquisa do paciente e dos depoimentos individuais, usando uma abordagem de métodos mistos; empregando uma análise quantitativa da pesquisa e uma análise qualitativa dos depoimentos.
MÉTODOS
Equipe de estudo
A equipe de estudo que projetou e executou a pesquisa consistiu em 14 indivíduos, incluindo indivíduos afetados, familiares e defensores preocupados com RYR1-RD. Três desses indivíduos (DH, BS, JR) participaram de reuniões virtuais de especialistas científicos e médicos (AS, RD, NV) envolvidos no planejamento e organização do workshop internacional (de novembro de 2021 a junho de 2022).
Plano da pesquisa on-line
A equipe do estudo discutiu uma série de tópicos, com base no que ouviram de diferentes pacientes em discussões internas na RYR-1 Foundation, para gerar o primeiro conjunto de perguntas para avaliar e entender os desafios diários enfrentados por indivíduos que vivem com RYR1-RD. O conjunto resultante de perguntas foi posteriormente discutido com os especialistas científicos e médicos para avaliar as perguntas mais relevantes e chegar a um consenso sobre as perguntas finais com base na importância e relevância clínica. Isso resultou em uma pesquisa de 21 perguntas cobrindo cinco temas diferentes: Demografia (1–3); Diagnóstico (4–9); Sintomas e impacto da condição (10–12); Atividade física (13–16); e Pesquisa e estudos clínicos (17–21). A pesquisa completa está incluída como Dados suplementares A: Pesquisa on-line.
Esta pesquisa usou um design transversal descritivo e estava disponível para todos os indivíduos com RYR1-RD que atendiam aos critérios de inclusão por meio da plataforma de pesquisa on-line 'SurveyMonkey'. A pesquisa esteve ativa de 9 de maio a 25 de junho de 2022. Os critérios de inclusão incluíram: 1) Ter recebido um diagnóstico médico de RYR1-RD; e 2) Ser capaz de entender e escrever em inglês. Para indivíduos <5 anos de idade, os pais ou responsáveis legais foram convidados a responder à pesquisa. Indivíduos entre 5 e 17 anos foram convidados a envolver seus pais ou responsáveis legais para responder às perguntas.
Uma abordagem de amostragem proposital foi usada, e os quadros de amostragem incluíram: páginas do Facebook (FB), Twitter e Instagram da "The RYR-1 Foundation", "ryr1.org"; grupo do FB "RYR-1 Families"; página do FB "Living with RYR-1- Support Group"; página do FB "Central Core Disease & Minicore: a place for support, learning & friends" e lista de e-mail da The RYR-1 Foundation. As instruções específicas fornecidas foram: "Forneça o melhor palpite se você não tiver certeza absoluta"; e ‘Pule qualquer pergunta que você não queira responder’. Os participantes foram informados de que o objetivo da pesquisa era ajudar pesquisadores e especialistas a aprender mais e entender melhor o impacto de viver com um RYR1-RD, e ajudar pesquisadores a desenvolver novas estratégias para identificar e avaliar terapias adequadas.
Convite e instruções para depoimentos
Primeiramente, os pacientes que são membros da RYR1 Foundation foram convidados por e-mail. Daqueles que relataram estar interessados e da equipe do estudo, os participantes foram selecionados com base na idade, sexo, raça e tipo e gravidade do diagnóstico para representar uma ampla gama de indivíduos afetados por RYR1-RD. Essa seleção foi feita pelos pacientes que participaram do grupo de estudo. Um grupo de 12 indivíduos que foram direta ou indiretamente afetados por um RYR1-RD foram convidados a fornecer breves depoimentos (cerca de 7 minutos) durante o workshop internacional que resumem sua perspectiva sobre como é viver ou cuidar de alguém com RYR1-RD. Esses indivíduos foram instruídos a falar sobre o processo de diagnóstico, sintomas e impacto do RYR1-RD em sua vida diária, bem-estar físico e mental, seus tratamentos passados e atuais e expectativas de pesquisas futuras. Os participantes foram encorajados a incluir experiências, preocupações e ideias específicas para pesquisadores e especialistas médicos. As instruções escritas para os depoimentos são adicionadas como Dados suplementares B: Instruções para depoimentos.
Considerações éticas
As informações foram coletadas sem pedir aos entrevistados que revelassem suas identidades. Consequentemente, as informações enviadas não foram consideradas informações de saúde protegidas. Portanto, o Health Insurance Portability and Accountability Act (WMO)* não precisou controlar o uso dessas informações. Apesar disso, a RYR-1 Foundation manteve salvaguardas rígidas para proteger as informações do paciente de uso ou divulgação que não sejam consistentes com seus objetivos. Além disso, os autores realizaram aquisição, análise, interpretação e publicação de dados de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas da Radboud University Medical Center. Finalmente, o Radboud Research Ethics Committee considerou esta pesquisa não sujeita ao WMO (2024-17388).
Armazenamento e análise de dados
Dados quantitativos. Os dados da pesquisa foram armazenados anonimamente em um arquivo Excel e, posteriormente, transferidos para o SPSS. Estatísticas descritivas foram predominantemente usadas para caracterizar os dados (SPSS versão 27, IBM, Armonk, Nova York). Os gráficos foram preparados no software Graphpad Prism versão 9.5.0 (Graphpad Software, San Diego, CA, EUA). Os testes rho de Spearman foram usados para avaliar a relação entre sintomas, entre estado de deambulação e sintomas, idade do diagnóstico e sintomas, e estado de deambulação e frequência de exercícios. Os participantes também foram divididos em duas faixas etárias para comparar crianças a adultos (idade até 17 e ≥18 anos). Uma correção de Bonferroni foi aplicada para neutralizar múltiplas comparações entre os diferentes grupos de doenças RYR1-RD. ANOVAs unidirecionais foram usadas para comparar os diferentes RYR1-RD com relação ao número e tipo de sintomas físicos e psicológicos.
Dados qualitativos. Os pacientes que apresentaram seus depoimentos foram pseudoanonimizados: nas transcrições e análises, apenas os números dos participantes foram usados. Coletamos dados demográficos dos participantes, incluindo idade, sexo, diagnóstico e papel na comunidade de pacientes (paciente/pai/outro cuidador). Todos os depoimentos foram gravados em áudio. Os depoimentos que foram apresentados apenas verbalmente (n=9/12) foram transcritos na íntegra. Todos os depoimentos escritos foram complementados com informações adicionais das gravações. Os depoimentos escritos e transcritos na íntegra foram carregados no software Atlas-ti versão 8.1 e analisados usando uma análise temática [7, 8]. A análise temática é um método para identificar, analisar e relatar temas dentro dos dados [9]. Dois pesquisadores (LS e NV) analisaram os dados de forma independente por meio de um processo de comparação e raciocínio indutivos, partindo dos dados e do objetivo e não de teorias preexistentes. Esse objetivo era obter uma melhor compreensão da vida de um paciente afetado por um RYR1-RD, e expectativas e desejos em relação ao futuro. Os dois pesquisadores buscaram independentemente as unidades básicas de significado segmentando os dados e dando a esses segmentos rótulos conceituais que estavam intimamente relacionados às palavras dos participantes (codificação aberta). Ambos os autores compararam e discutiram esses códigos até chegarem a um consenso. Em seguida, eles identificaram relações entre os códigos abertos e agruparam esses códigos referentes ao mesmo fenômeno em categorias (codificação axial).
As categorias estavam parcialmente sobrepostas aos temas da pesquisa: Diagnóstico; Sintomas e impacto da condição; Tratamento e Expectativas. Para os temas principais, subtemas foram criados (vida antes do diagnóstico, diagnóstico, sintomas, efeito no funcionamento físico, efeito na vida diária, efeito na saúde mental, tratamento, expectativas e obtenção de conhecimento) e com três pesquisadores (LS, SC, NV) as citações mais significativas foram selecionadas por subtema que melhor representava os temas.
RESULTADOS
Um resumo conciso dos resultados da pesquisa e dos depoimentos foram incluídos no relatório do workshop [6]. Apresentamos aqui o conjunto de dados completo, começando com os dados quantitativos seguidos por dados qualitativos sobre os seguintes temas: 1) Diagnóstico; 2) Sintomas e impacto da condição; 3) Atividade física; 4) Tratamento; 5) Pesquisa e estudos clínicos e 6) Expectativas. Os temas 1 e 2 foram rediscutidos tanto na pesquisa quanto no depoimento. Os temas 3 e 5 foram discutidos apenas na pesquisa e os temas 4 e 6 apenas nos depoimentos. Nos depoimentos, todos os temas foram divididos em diferentes aspectos-chave.
RESPOSTAS
Pesquisa - A pesquisa foi respondida por 227 pacientes, pais ou outros cuidadores (143 mulheres e 84 homens). Para as perguntas que não foram respondidas por todos os participantes, é indicado quantos pacientes responderam às perguntas. As idades dos participantes variaram de 1 a 85 anos, com média de 37 ± 21 anos.
Depoimentos - 12 depoimentos foram apresentados durante o workshop. Nove deles foram fornecidos como texto escrito e complementados com a gravação de áudio, e os outros três estavam disponíveis apenas como gravação de áudio e transcritos na íntegra. Os dados demográficos dos participantes que forneceram os depoimentos são apresentados na Tabela 1. A análise qualitativa resultou na seleção de 215 citações, refletindo os quatro temas principais (Tabela 2).
Abaixo, descrevemos os resultados da pesquisa seguidos pelos resultados dos depoimentos de acordo com os principais temas de cada ferramenta de coleta de dados, conforme explicado na seção de métodos. Números de pacientes e porcentagens são relatados na pesquisa. Os casos em que nem todos os participantes responderam a uma pergunta específica são explicitamente indicados.
DIAGNÓSTICO
Resultados da Pesquisa - A seção de diagnóstico da pesquisa consistiu em seis perguntas. A idade dos entrevistados no diagnóstico foi variável, variando de 1 a > 60 anos. 22% dos participantes declararam que foram diagnosticados com RYR1-RD antes dos 5 anos de idade (Fig. 1). Os pacientes foram diagnosticados apenas por testes genéticos (n = 99/227,44%), por biópsia muscular e testes genéticos (n = 85/227,37%), ou apenas por biópsia muscular (n = 28/227,12%). Em um pequeno subconjunto de casos, o diagnóstico foi presumido com base no fenótipo e na presença de um parente de primeiro grau afetado com diagnóstico confirmado de RYR1-RD (n = 6/227,3%). Oito pacientes (4%) indicaram outras combinações dos modos de diagnóstico acima mencionados e um paciente não indicou o modo de diagnóstico.
Houve uma ampla gama de RYR1-RD, com a Miopatia Central Core (CCD) sendo a mais comum (n = 92/173, 53%). Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) (n = 29/173,17%), Miopatia Centronuclear (CNM) (n = 10/173,6%), Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (CFTD) (n = 9/173,5%) e Doença Multi-minicore (MmD) (n = 6/173,3%) foram outros diagnósticos, mas menos frequentes. 18 participantes indicaram "outro" para esta questão, com explicações de "incerto", "não especificado" ou "nova variante" (Fig. 2A). Nove pacientes tiveram um diagnóstico de MHS e miopatia. A herança foi autossômica dominante (AD) (n=61/215,28%), autossômica recessiva (AR) (n=59/215,27%), ou de novo ou espontânea (n=21/215,10%). Muitos dos participantes relataram não saber o modo de herança (n=74/215;34%) (Fig.2B).
Os participantes relataram sua capacidade física atual como capaz de andar sem assistência (n=145/223,65%), capaz de andar com assistência (n=27/223,12%), requer assistência de cadeira de rodas (n=13/223,6%) e requer uso de cadeira de rodas em tempo integral (n=38/223,17%). Pacientes com uma mutação ARordenovo necessitaram mais frequentemente do uso de cadeira de rodas em tempo integral (30,5% e 38% respectivamente, vs 5%, p < 0,001). Quase metade dos participantes considerou seus sintomas como progressivos (n = 107/223,47%), e um terço os relatou como estáveis (n = 77/223,34%). Outros não foram capazes de avaliar sua progressão devido a comorbidades ou sintomas variáveis.
Resultados dos depoimentos - Um total de 50 citações ilustraram o processo de diagnóstico (Tabela 3). Vários indivíduos mencionaram uma longa jornada de diagnóstico de meses a vários anos, chegando à idade adulta (início) quando foram diagnosticados, embora o início da doença tenha sido no nascimento. Alguns desses pacientes receberam um diagnóstico inicial incorreto, incluindo doença mitocondrial ou paralisia cerebral, antes que o diagnóstico correto de um RYR1-RD fosse finalmente estabelecido.
Fig. 1. A idade atual e a idade no diagnóstico. O eixo y descreve o número de pacientes para cada faixa etária. Esses histogramas mostram a ampla faixa da idade atual dos participantes e a idade no diagnóstico.
Fig. 2A. Genótipos dos pacientes incluídos. CCD: miopatia central core; MHS: suscetibilidade à hipertermia maligna; Outro: variante incerta, não especificada ou nova; CNM: miopatia centronuclear; CFTD: miopatia de desproporção do tipo de fibra congênita; MmD: miopatia multi-minicore. N=173. - Fig. 2B. Os diferentes modos de herança de RYR1-RD (N=215).
A vida antes do diagnóstico - Nas décadas de 1980 e 1990, pouca informação era conhecida sobre RYR1-RDs. O padrão de fraqueza, idade de início, sintomas específicos e a gravidade dos sintomas frequentemente resultavam em um amplo diagnóstico diferencial, e biópsias musculares eram frequentemente necessárias para confirmar o diagnóstico. Em geral, os pacientes comentaram sobre a dificuldade de ser diagnosticado com uma doença rara. Os pacientes ressaltaram o início precoce dos sintomas, incluindo atraso no desenvolvimento, mas também como esses primeiros sinais eram frequentemente ignorados ou reconhecidos somente após vários anos.
Diagnóstico - Em geral, os pacientes mencionaram seu histórico familiar de RYR1-RDs por meio de seus pais, irmãos ou outros membros da família, remontando a gerações. Eles relataram uma variabilidade intrafamiliar da gravidade da doença e a maneira como vivenciaram seu próprio diagnóstico ou o diagnóstico de seu filho. Um paciente mencionou que teve que esperar meses para consultar um especialista neuromuscular e, para alguns pacientes, levou anos para serem diagnosticados. Isso causou muito estresse para o paciente e sua família, principalmente por causa da incerteza associada. Pais sem formação médica enfrentaram desafios significativos para encontrar o caminho correto para o diagnóstico. Outros pais mencionaram que se sentiam solitários, pois não conheciam mais ninguém com uma experiência semelhante. Além disso, esses pais expressaram como a Fundação RYR-1 e a comunidade de pacientes os ajudaram. No geral, os pacientes descreveram seu processo de diagnóstico como uma longa jornada com muitas visitas ao hospital, testes adicionais e muitas perguntas sem resposta. Um dos pais mencionou o alívio que sentiu quando finalmente teve uma resposta para o diagnóstico de seu filho, embora não fosse o diagnóstico que esperavam ouvir. A maioria dos pais também expressou suas preocupações e estresse sobre a vida futura após o diagnóstico.
SINTOMAS E IMPACTO DA CONDIÇÃO
Resultados da pesquisa - Esta parte da pesquisa consistiu em três perguntas. A primeira pergunta sobre sintomas gerais propôs várias opções de resposta, incluindo, entre outras, fraqueza muscular geral, fadiga e dificuldades respiratórias, com uma opção aberta para listar outros sintomas. Os pacientes foram convidados a relatar todos os sintomas que se aplicavam a eles. Fraqueza muscular geral foi a mais frequentemente relatada (n = 190/227, 84%), seguida por fraqueza nas pernas (n = 185/227, 82%), dificuldade para correr (n = 183/227, 81%), dificuldade com escadas e para se levantar (n = 177/227, 78%) e fadiga (n = 168/227, 74%) (Fig. 3A e B). Para os sintomas acima mencionados, o grupo MHS teve uma frequência significativamente menor, exceto para fadiga, em comparação ao grupo miopatia. Não foram encontradas diferenças para esses sintomas entre diferentes faixas etárias (dados não mostrados). Também não houve correlação entre a idade do diagnóstico e o número de sintomas (r(210)=–0,79, p=0,253).
Fig. 3A, 3B, 3C. Sintomas Relatados - A porcentagem de pacientes por grupo RYR1-RD divididos em A) Fraqueza muscular e limitações na vida diária, B) Vários sintomas e C) Desafios não clínicos.
Os pacientes que necessitaram de uso integral de cadeira de rodas (n=38) ou caminharam com assistência (n=13) apresentaram significativamente mais sintomas do que aqueles capazes de caminhar sem assistência (n=145) (número médio de sintomas 13,5±3,3 e 11,6±3,8 vs. 9,12±4,2 respectivamente; p<0,001). Aqueles que necessitaram de uso integral de cadeira de rodas também relataram dificuldades respiratórias significativamente mais frequentes do que todos os outros grupos de mobilidade (0,76±0,43 vs. 0,26±0,44, 0,37±0,49 e 0,31±0,48; p<0,001). As dificuldades respiratórias não diferiram entre os diferentes tipos de RYR1-RD. A análise da diferença entre homens e mulheres resultou em um número total significativamente maior de sintomas para mulheres (10,8 ± 4,1 vs 9,2 ± 4,3; p = 0,004); em particular, as mulheres relataram fraqueza muscular generalizada com mais frequência (0,89 ± 0,32 vs 0,75 ± 0,44, p = 0,006). O modo de herança não teve influência na quantidade de sintomas. Ao correlacionar a fadiga com limitações na vida diária e fraqueza muscular, associações significativas foram encontradas para todos esses sintomas, exceto para dificuldades respiratórias e atrasos nos marcos motores, com dificuldades para correr e levantar tendo a maior correlação com a fadiga. No entanto, essas associações foram de ruins a razoáveis [10] (Tabela 4).
A segunda questão desta parte da pesquisa foi relacionada ao impacto do RYR1-RD no bem-estar geral. A questão "O RYR-1 afeta seu bem-estar em alguma das seguintes áreas" gerou as seguintes respostas: "fisicamente" (n = 202/227, 89%), "emocionalmente" (n = 145/227, 64%), "socialmente" (n = 132/227, 58%), financeiramente (n = 86/227, 38%), nutricionalmente (n = 60/227, 26%), educacionalmente (31/227, 12%) e espiritualmente (n = 18/227, 7%) (Fig. 3C). Além disso, os entrevistados foram solicitados a elaborar esta questão com comentários abertos (n = 168/227); exemplos de cada categoria destes são apresentados na Tabela 5.
Não foram encontradas diferenças entre os diferentes tipos de RYR1-RD (miopatia, MHS ou ambos) para os desafios não clínicos mais frequentemente mencionados (físicos, emocionais e sociais) ou o número total de desafios não clínicos. Ao diferenciar entre os diferentes estados de deambulação, os participantes que necessitam de uso de cadeira de rodas em tempo integral relataram manifestações sociais mais frequentemente e um maior número total de outros desafios não clínicos em comparação com aqueles capazes de andar sem ajuda (0,76 ± 0,43 vs 0,5 ± 0,50; p = 0,017 e 3,9 ± 1,7 vs 2,7 ± 1,6; p < 0,001, respectivamente). As mulheres relataram mais frequentemente seu bem-estar social como adversamente afetado em comparação aos pacientes do sexo masculino (0,64 ± 0,48 vs 0,48 ± 0,50; p = 0,018). Adultos indicaram com mais frequência que seu bem-estar emocional foi afetado negativamente em comparação com crianças (0,71±0,46 vs 0,48±0,50; p=0,001). Ao avaliar a correlação entre esses sintomas e fadiga, algumas associações significativas foram encontradas (Tabela 4) com apenas correlações fracas a razoáveis.
Resultados dos depoimentos - No total, 108 citações foram identificadas neste tema, com uma seleção de citações apresentadas na Tabela 6. Os sintomas mais comuns que surgiram os depoimentos dos pacientes foram físicos (em particular dor e fadiga) e sociais/emocionais, observando as barreiras físicas e mentais que o RYR1-RD introduziu em suas vidas. Muitos indivíduos indicaram um efeito benéfico da atividade regular e do exercício em seus sintomas, ao mesmo tempo em que expressaram preocupações e incertezas sobre quais tipos e frequência de atividades que podem ser mais benéficos, ao mesmo tempo em que tentam evitar dor excessiva e danos musculares. Vários indivíduos perguntaram sobre abordagens nutricionais que podem promover a saúde muscular. Outros compartilharam abordagens que eles experimentaram como benéficas, incluindo suplementação com creatina e magnésio.
Sintomas - Os sintomas de RYR1-RD se apresentaram em alguns pacientes no nascimento e se desenvolveram mais tarde na vida em outros. Os sintomas congênitos incluíam quadris deslocados, pernas fraturadas e dificuldades físicas. Além disso, alguns pacientes tinham má oclusão dentária grave, exigindo cirurgia de mandíbula. Outros pacientes passaram por uma série de aparelhos ortopédicos e operações para tratar escoliose. Além das limitações físicas, sintomas não neuromusculares como fraqueza respiratória e fadiga crônica também foram relatados. Dificuldades de mastigação e/ou deglutição contribuíram para a dificuldade em manter o peso. Ser incapaz de regular a temperatura corporal, sofrer de cãibras nas pernas ou sentir dormência nas pernas foram sintomas adicionais mencionados. Em alguns pacientes, esses sintomas continuaram a piorar ao longo do tempo.
Efeito no funcionamento físico - No geral, os pacientes apresentaram dificuldades físicas significativas. Isso foi expresso principalmente por meio do atraso na obtenção de marcos motores e fraqueza muscular. Por exemplo, ser capaz de andar independentemente era um desafio. À medida que os pacientes envelheciam, os desafios permaneceram para outras atividades físicas, como subir escadas e/ou correr. Outras dificuldades mencionadas incluíam sentar, levantar, curvar-se, amarrar cadarços, ficar de pé por alguns minutos e manter o equilíbrio. A gravidade no funcionamento físico variou entre os participantes. Muitos pacientes relataram não ter conseguido acompanhar seus colegas na infância ou na idade adulta. Alguns (avós) pais expressaram como gostariam de acompanhar seus (netos). A maioria dos participantes usou várias ferramentas para lidar com suas dificuldades físicas. Um dos pais fez um triciclo personalizado para seu filho. Além disso, os pacientes usaram muletas de antebraço, bengalas, cadeiras de rodas e elevadores de cadeira. Embora a grande maioria dos participantes tenha compartilhado suas experiências com incapacidades físicas, alguns participantes mencionaram que haviam alcançado a maioria dos marcos motores e ainda eram capazes de viver uma vida sem dificuldade ou muita adaptação.
Efeito na vida diária - Os participantes enfatizaram o efeito da condição em sua vida diária e como vários sintomas afetaram sua qualidade de vida. Por exemplo, alguns participantes expressaram como a fadiga e o medo de cair impactaram sua vida diária. Enquanto alguns participantes tinham energia suficiente apenas para o trabalho, outros tiveram que se aposentar mais cedo devido à sua condição. A fadiga e a dor também foram relatadas como barreiras à participação social, sendo uma razão para alguns participantes evitarem sair. Um paciente explicou como havia pequenas coisas que eles não conseguiam fazer e que provavelmente seriam consideradas certas por pessoas saudáveis/outros indivíduos. Por exemplo, ser capaz de caminhar certas distâncias, subir um degrau ou lance de escadas e levantar objetos mais pesados. Apesar de suas limitações, os pacientes queriam ser independentes, e as crianças queriam acompanhar seus colegas. A maioria dos pacientes mencionou como eles ainda podem funcionar de forma independente, apesar de sua doença, especialmente com algumas modificações, por exemplo, usando uma cadeira de rodas (motorizada). Simultaneamente, eles também expressaram como eles precisavam de assistência com cuidados e apoio de outras pessoas. Os pacientes explicaram como eles conseguiram ir para a faculdade, se formar, ter uma vida social, cuidar de si mesmos e se sentir realizados e orgulhosos. No entanto, os pacientes também reconheceram como sua condição, pelo menos, os definia em parte, impactando escolhas e como eles sentiam que eram vistos pelos outros. Com a idade, esses desafios se tornaram mais frequentes e impactantes. Para os pacientes, um tratamento eficaz permitiria uma melhora na vida diária e se tornar/permanecer independente.
Efeito na saúde mental - RYR1-RD impactou pacientes e familiares, passando por um longo processo de aceitação da condição. Os pais se sentiam solitários e isolados às vezes, por não conhecerem ninguém em uma posição semelhante. Alguns pacientes falaram sobre as dificuldades que enfrentaram durante a infância. Os pacientes se sentiam envergonhados, por exemplo, sobre suas cicatrizes, e um indivíduo mencionou ter sofrido bullying por causa de um suporte lombar. Em geral, eles achavam difícil fazer amigos. Os familiares sentiam episódios de culpa e também tinham dificuldades em processar a condição. No geral, os pacientes vivenciavam sentimentos de decepção, derrota e tristeza. A sensação de ser diferente causava sentimentos de solidão. Além disso, também foi mencionado como os pacientes se sentiam muito gratos pelo apoio que recebiam da família, amigos e profissionais de saúde. A disposição dos profissionais de saúde em tentar entender e ajudar os pacientes era apreciada. Alguns pacientes mencionaram como sua religião e o apoio da família e dos amigos os fortaleceram. Enquanto um participante explicou a dificuldade de pedir ajuda, outro participante mencionou como amigos e familiares eram um incentivo para participar de atividades e se tornarem independentes. Apesar das dificuldades e impossibilidades vivenciadas pelos pacientes, também foi mencionado como alguns indivíduos tentaram se concentrar em todas as possibilidades que tinham. No entanto, houve uma necessidade de apoio profissional para a saúde mental expressa por pacientes e familiares.
ATIVIDADE FÍSICA
Resultados da pesquisa - Esta parte consistiu em quatro perguntas sobre o número e o tipo de atividade física e a preservação ou melhora da força experimentada. Os participantes relataram a frequência da atividade física como 1-2 vezes por semana (n=66, 29%), 3-4 vezes por semana (n=64, 28%), 5-6 vezes por semana (n=38, 17%) e pelo menos diariamente (n=23, 10%). Apenas 32 pacientes (14%) não participaram de atividade física ou exercício algum. A frequência da atividade física não diferiu entre os diferentes tipos de RYR1-RD. Para os participantes que necessitaram de assistência de cadeira de rodas, uma correlação moderadamente negativa foi encontrada entre a quantidade de exercício e a fadiga (r(12) =–0,622, p=0,023).
Uma ampla gama de atividades físicas específicas foi relatada por 193 pacientes, incluindo caminhada (n = 130/193, 67%), fisioterapia (n = 63/193, 33%), natação (n = 53/193, 27%), treinamento de peso e resistência (n = 39/193, 20%) e ciclismo (n = 33/193, 17%). A maioria dos pacientes relatou ser capaz de manter ou melhorar sua força e/ou resistência (n = 94/197, 48%), enquanto 52 pacientes (26%) não apresentaram melhora. Os outros participantes (n = 51/197, 26%) indicaram que não tinham certeza. Os motivos para não participar de esportes foram "Não consigo criar uma rotina de exercícios que funcione para mim" (23/40, 58%); ‘Estou preocupado com a minha segurança’ (n = 10/40, 25%); ‘Não acredito que o exercício físico irá manter ou melhorar a minha condição’ (n = 9/40, 23%); e ‘Não tenho tempo’ (n = 3/40, 8%).
TRATAMENTO
Resultados dos depoimentos - No total, 20 citações sobre tratamentos anteriores e em andamento foram identificadas. Uma seleção de citações é apresentada na Tabela 7.
Atualmente, não há tratamento definitivo disponível para RYR1-RD. No entanto, várias terapias estavam sendo usadas para ajudar a aliviar os sintomas. Além disso, um quarto dos pacientes relatou como otimizaram sua nutrição e suplementação, por exemplo, tomando creatina em pó para promover massa muscular, bem como várias vitaminas. Um paciente do MHS explicou como eles usaram dantrolene em baixa dosagem e como isso levou a uma qualidade de vida aceitável. Outro paciente usou ventilação não invasiva, permitindo um ganho de energia e um humor geral melhor. A maioria dos pacientes havia iniciado algum tipo de fisioterapia. Em alguns casos, isso foi combinado com terapia ocupacional e terapia da fala. Um paciente mencionou o uso de diferentes tipos de tratamento, como terapia de calor, massagem, ventosaterapia, mas também analgésicos para reduzir dores musculares e espasmos nas costas. Vários pacientes tiveram a oportunidade de participar de um ensaio clínico de medicamentos, com uma experiência geral positiva. Em geral, os participantes descreveram que, embora não se esperasse que o medicamento do estudo curasse a doença, ele tinha sido a única opção para potencialmente melhorar sua QV. Além disso, outro motivador para participar de um ensaio clínico ou tentar vários tipos de suplementos era encontrar um tratamento eficaz para os outros, especialmente para os pais e seus próprios filhos.
PESQUISA E ESTUDOS CLÍNICOS
Resultados da pesquisa - A parte final da pesquisa (cinco perguntas) abordou se os participantes participariam de ensaios clínicos e o que eles achavam que os pesquisadores precisavam saber sobre viver com um RYR1-RD. A questão se os participantes estariam dispostos a participar de um ensaio clínico foi amplamente respondida positivamente ('definitivamente participar' (n = 90/226, 40%), 'provavelmente participará' (n = 102/226, 45%), 'improvável participar' (n = 22/226, 10%) 'não participará' (n = 10/226, 4%). Os participantes que responderam negativamente o fizeram principalmente por preocupações com o impacto na rotina diária (n = 19/32,59%), preocupações com sua segurança (n = 16/32, 50%) e falta de crença em um tratamento ou cura (n = 2/32, 6%).
Com 154 pacientes respondendo a 'o que os pesquisadores precisam saber ou entender melhor sobre viver com RYR-1?', a maioria declarou muitas questões além das preocupações estritamente médicas (incluindo dor) que os pacientes enfrentam frequentemente em sua vida diária. Além disso, os participantes indicaram certas modificações nutricionais e medicamentos que achavam que poderiam ajudar com seus sintomas. Uma seleção dos As respostas a esta questão aberta são apresentadas na Tabela 8. Finalmente, as perguntas dos participantes para a comunidade médica se concentraram principalmente na melhoria do bem-estar físico e emocional (n = 167/210, 80%), no alívio dos sintomas diários (n = 107/210, 51%) e no impacto dos fatores ambientais (n = 129/210, 61%).
EXPECTATIVAS
Resultados dos depoimentos - Identificamos 38 citações sobre expectativas do curso natural da doença e desenvolvimentos em pesquisa. Uma seleção de citações é apresentada na Tabela 9.
Expectativas - Os participantes compartilharam seus pensamentos e expectativas em relação aos tratamentos futuros. Em geral, os participantes esperam um tratamento eficaz, pelo menos retardando a progressão de sua doença. Alguns participantes expressaram o desejo de recuperar a força, a resistência e a possibilidade de poder realizar atividades como correr, subir escadas ou levantar objetos. Outros participantes enfatizaram a motivação de ajudar outros pacientes e famílias, por exemplo, por meio da participação em ensaios clínicos para avançar ainda mais o conhecimento da doença e, ao mesmo tempo, retribuir algo à comunidade científica. Um participante mencionou o desejo de defender os outros e poder entrar em contato com esses pacientes. Vários participantes expressaram a necessidade de uma cura para si próprios e futuros pacientes para tratar sintomas como cãibras musculares, fadiga e oftalmoparesia. A expectativa de declínio da função ao longo do tempo foi percebida como preocupante. Enquanto um participante elaborou sobre a progressão da doença vivenciada, outro participante mencionou o medo de ser pai ou mãe de uma criança afetada e os possíveis desafios para o futuro.
Obtendo conhecimento - Os participantes enfatizaram a importância de obter conhecimento sobre a condição e possíveis tratamentos. A maioria dos participantes conduziu sua própria busca por informações, principalmente por curiosidade, mas também devido à falta de informações suficientes fornecidas por seus provedores de saúde. Além disso, um participante mencionou a importância de informações abrangentes, especialmente para pessoas com formação não científica e devido à grande quantidade de informações disponíveis. A maioria dos participantes expressou o quanto o diagnóstico significou para eles, mesmo com a ausência de cura. Simultaneamente, os participantes também elaboraram sobre o acesso ao suporte. Uma compreensão da doença e saber que a pesquisa está sendo conduzida foi considerada impactante. Poder conhecer pessoas com um diagnóstico semelhante e desafios semelhantes também foi útil. Os participantes tiveram contato com outras pessoas por meio de mídia social, e-mail e videochamadas. Era importante que os pacientes e familiares conhecessem seus pares e pudessem se relacionar com outras pessoas. O papel crucial da organização de pacientes também foi mencionado aqui, principalmente ao fornecer acesso à informação, abordar os desafios e conectar as pessoas. Por fim, muitas pessoas expressaram sua sincera gratidão pelo trabalho dos clínicos e pesquisadores da área, ao mesmo tempo em que os encorajaram a continuar progredindo no desenvolvimento da terapia.
DISCUSSÃO
Por meio da pesquisa realizada neste estudo, coletamos opiniões de pacientes com uma ampla gama de RYR1-RD (n = 227). Os resultados mostram que indivíduos de todas as idades são afetados por RYR1-RD e que a idade no diagnóstico varia amplamente. Pacientes com miopatia foram diagnosticados mais cedo do que aqueles com MHS (mediana de 18,5 e 29,0, respectivamente). A maioria dos pacientes, tanto com miopatia quanto com MHS, era ambulatória e aproximadamente metade dos participantes considerou sua doença progressiva. Com base nos resultados da pesquisa e 12 depoimentos, os pacientes relataram um grande impacto do RYR1-RD em suas vidas. A maioria dos entrevistados relatou estar envolvida em atividade física regular ou exercício, metade dos quais experimentou melhora de força e/ou resistência. Finalmente, a maioria dos pacientes estava disposta a considerar a participação em futuros ensaios clínicos.
Ao refletir sobre essas descobertas, notamos que os tipos relatados de RYR1-RD são semelhantes aos relatados em publicações anteriores na área, com CCD e MHS sendo os mais prevalentes [1,2]. No entanto, este estudo fornece a perspectiva mais abrangente do paciente até o momento sobre o amplo impacto da RYR1-RD na vida cotidiana, fornecendo insights únicos e importantes para consideração futura. Os participantes relataram múltiplos domínios da vida diária influenciados por sua doença: físico, social, emocional e, com menos frequência, financeiro, nutricional e espiritual. Apenas 8% dos participantes relataram que a RYR1-RD não impactou seu bem-estar geral. Essas descobertas estão de acordo com um estudo recente sobre a qualidade de vida relacionada à saúde em indivíduos afetados com RYR1-RD [11]. Os domínios mais valiosos revelados pelas análises qualitativas deste estudo foram a importância dos impactos sociais, o desenvolvimento de estratégias de enfrentamento, tanto físicas quanto psicológicas, e a identificação de fadiga e fraqueza como sintomas principais.
Os achados apoiam observações anteriores de um estudo de questionário em pacientes holandeses com RYR1-RD, demonstrando comprometimentos funcionais substanciais e fadiga crônica em comparação com controles saudáveis [3]. Como esperado, descobrimos que fadiga, dor e dificuldades físicas e sociais associadas foram mais pronunciadas em indivíduos com miopatias congênitas relacionadas ao RYR1 em comparação com indivíduos com MHS. O bem-estar emocional foi mais impactado em adultos do que em crianças. As crianças geralmente foram diagnosticadas em uma idade mais precoce, provavelmente devido ao recente aumento do conhecimento científico e médico sobre RYR1RD. A maioria dos adultos se lembra de saber apenas que algo estava errado quando eram jovens, mas não o que era e como lidar com isso. Para a maioria dos pacientes adultos, seu diagnóstico foi uma longa jornada tortuosa que levou muitos anos e também impactou significativamente outros membros da família.
Além disso, nossos resultados mostraram uma baixa correlação entre fadiga e vários outros sintomas, como fraqueza muscular. No entanto, a fadiga resultou em uma carga significativa em suas vidas diárias. A fadiga é influenciada por vários fatores, direta ou indiretamente [12]. Portanto, as correlações separadas podem ser baixas, mas o impacto na fadiga alto. Concluímos que casos relativamente leves do espectro clínico RYR1-RD estão, no entanto, associados a fadiga grave e limitações funcionais, resultando em perda substancial de qualidade de vida [3]. Por exemplo, a carga diária experimentada por indivíduos com MHS foi confirmada em nosso recente estudo transversal, mostrando uma alta prevalência de sintomas neuromusculares, como mialgia, cãibras musculares e fadiga, resultando em consultas médicas frequentes para identificar a causa desses sintomas [13]. Consistente com isso, a combinação de sintomas neuromusculares e não neuromusculares ocasionalmente piorando ao longo do tempo foi descrita nos depoimentos de alguns pacientes.
Pacientes com RYR1-RD relataram ser fisicamente ativos, frequentemente praticando caminhada, ciclismo, fisioterapia e natação ou hidroginástica, sem diferença na frequência de treinamento entre indivíduos com diferentes tipos de RYR1-RD. Notavelmente, treinamento com pesos ou resistência também foi relatado por 17% de todos os pacientes, atividades geralmente não recomendadas para indivíduos com miopatias [14–16]. Uma ampla gama de outras atividades físicas e esportes foram relatados, incluindo passeios a cavalo, ioga e pilates. Dificuldades em encontrar uma forma adequada de exercício ou preocupações com a segurança foram relatadas como barreiras específicas à participação em atividades físicas. Assim, a orientação sobre formas recomendadas de exercício, fisioterapia e treinamento poderia ser adicionada às diretrizes de cuidados clínicos recentemente desenvolvidas pela RYR-1 Foundation [17]. Descobriu-se que os pacientes faziam uso de várias ferramentas para lidar com suas lutas físicas. A função física diferiu entre os pacientes, e alguns expressaram como sentiam que ainda poderiam viver uma vida sem dificuldade ou muita adaptação. No entanto, a perda de força e resistência ao longo do tempo pode ser uma barreira significativa para vários tipos de atividades. Os pacientes estavam cientes do impacto emocional de sua doença e, portanto, precisam de recursos para ajudá-los a lidar com esses sentimentos, algo especialmente vivenciado pelos pais. Uma mistura semelhante de respostas emocionais também foi relatada nos depoimentos. Embora alguns pacientes tenham mencionado aspectos emocionais desafiadores associados à vida com um RYR1RD, o apoio da família, amigos e profissionais de saúde os ajudou a lidar com esses sentimentos.
Finalmente, este estudo também ofereceu uma perspectiva muito útil e única do paciente sobre futuros ensaios clínicos. A maioria dos participantes indicou que eles estavam (provavelmente) dispostos a participar, com as principais barreiras à participação sendo o impacto antecipado nas atividades da vida diária e preocupações com a segurança. Esta informação é importante, pois a perspectiva do paciente e a consideração de potenciais barreiras à participação são altamente relevantes para o desenho de ensaios clínicos e estão sendo cada vez mais consideradas. Embora as perspectivas já tenham sido fornecidas por grupos de defesa do paciente para atrofia muscular espinhal [5, 18], esta contribuição valiosa ainda está faltando para muitas outras condições neuromusculares. Alguns participantes também relataram suas experiências relacionadas a ensaios clínicos em andamento ou concluídos. Pesquisas futuras devem se concentrar na perspectiva do paciente em relação às expectativas terapêuticas e ao desenho de ensaios clínicos, o que pode melhorar significativamente o recrutamento, a retenção e os resultados do estudo [5].
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, como a participação na pesquisa foi anônima, o diagnóstico foi relatado pelos pacientes e não pôde ser verificado de forma independente pelos clínicos que os diagnosticaram. Esta foi uma escolha deliberada dos pacientes que iniciaram esta pesquisa para reduzir o viés de averiguação, não limitando a participação a indivíduos com contato recente com profissionais de assistência médica. Segundo, o desenho do estudo inclui um viés de averiguação para indivíduos com acesso à internet e que foram informados sobre a RYR-1 Foundation e suas atividades. Terceiro, a pesquisa consistiu apenas em perguntas personalizadas. Os pesquisadores consideraram adicionar questionários validados sobre habilidades funcionais ou fadiga, mas deliberadamente escolheram não fazê-lo e se concentrar nas questões levantadas pela comunidade de pacientes. Sendo um questionário não validado, as formulações de certas perguntas podem ter levado a diferentes interpretações, possivelmente impactando os resultados. Por exemplo, esperava-se que as dificuldades respiratórias fossem mais frequentes para pacientes com miopatia congênita em comparação com MHS. No entanto, isso não foi encontrado nos resultados da pesquisa, o que pode refletir diferentes interpretações dos participantes sobre o que constitui dificuldades respiratórias. Se uma pergunta sobre o bem-estar dos participantes não revelar um problema específico, isso não significa necessariamente que o aspecto específico do bem-estar não seja diferente em comparação com indivíduos sem miopatia subjacente ou RYR1-RD. Por exemplo, se os participantes fizessem alterações em seu programa escolar, seu bem-estar educacional poderia ser como o de indivíduos sem miopatia subjacente ou RYR1-RD porque eles podem ir à escola como acharem adequado. No entanto, as perguntas usadas nesta pesquisa fornecem uma ideia geral de como os participantes são impactados por sua doença. Finalmente, a pesquisa estava disponível apenas em inglês, o que pode ter resultado em uma população de estudo que não é globalmente representativa.
Um ponto forte importante deste estudo é que a pesquisa foi realizada como um esforço colaborativo entre a comunidade de pacientes, uma organização de defesa de pacientes (RYR-1 Foundation) e clínicos-pesquisadores. As questões abordadas são tópicos importantes para a comunidade de pacientes. O design e a execução da pesquisa, bem como a apresentação dos resultados da pesquisa e depoimentos dos pacientes durante o workshop, foram apoiados e facilitados pela RYR-1 Foundation e os resultados foram avaliados quantitativa e qualitativamente em consulta com pesquisadores acadêmicos. No entanto, este estudo foi conduzido principalmente por pacientes e famílias do RYR1-RD, o que resultou em uma participação robusta, um aspecto cuja importância é cada vez mais reconhecida pelas autoridades regulatórias e de reembolso.
Concluindo, este estudo fornece uma perspectiva única do paciente sobre a jornada diagnóstica, o impacto da doença, os desafios psicossociais, as atividades físicas, bem como as expectativas do paciente para tratamentos futuros e ensaios clínicos de indivíduos com RYR1-RD.
AGRADECIMENTOS
Os autores gostariam de agradecer à equipe do RYR-1 Foundation Study que projetou e executou o estudo e a todos os participantes deste estudo pelo tempo dedicado a concluir a pesquisa e por compartilhar seus depoimentos. Vários autores desta publicação são membros do Netherlands Neuromuscular Center (NL-NMD) e da European Reference Network for rare neuromuscular diseases (EURO-NMD).
FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado financeiramente pelo Princes Beatrix Fund (número de concessão W.OR22-10) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (número de concessão AR078000).
CONFLITO DE INTERESSE
Heinz Jungbluth é um membro do Conselho Editorial deste periódico, mas não esteve envolvido no processo de revisão por pares nem teve acesso a nenhuma informação sobre sua revisão por pares. Os outros autores não relatam mais conflitos de interesse.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Devido à natureza desta pesquisa, os participantes deste estudo não concordaram que seus dados fossem compartilhados publicamente, portanto, dados de apoio não estão disponíveis.
MATERIAIS SUPLEMENTARES
O material suplementar está disponível na versão eletrônica deste artigo: https://dx.doi.org/ 10.3233/JND-240029.
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Por 44 anos vivi sem diagnóstico, ou ainda pior, com diagnósticos errados, depois do diagnóstico vivi sem informações sobre a doença, e sem saber se a ciência se movimentando em favor da doença que me afetava. Daí a razão em ter lançado o SorRYR-1, com o propósito de transmitir minhas experiências de vida, sobre por exemplo como fiz para chegar até aqui, mas também de informar a sociedade sobre a doença, aconselhar indivíduos afetados e seus familiares, além de participar e suportar pesquisas que possam de alguma forma beneficiar os portadores de uma doença relacionada à mutação no gene RYR1.
Atualmente me considero realizado na medida em que vejo os obejtivos traçados originalmente com a concepção do SorRYR-1 se cumprir. E na esteira desta constante linha de trabalho, recentemente tive a oportunidade e honra de contribuir através da Fundação RYR-1 com o financiamento de um Estudo de Prevalência liderado por Heinz Jungbluth, MD, PhD, do King's College London, uma autoridade de renome em Doenças Relacionadas ao RYR-1 (RYR-1-RD). Este estudo ocorrerá com a multi colaboração de diversos centros de pesquisa na Europa.
A necessidade urgente de avanços na compreensão científica ressalta a urgência da pesquisa e desenvolvimento de tratamentos eficazes visando a cura e melhoria da qualidade de vida do indivíduo portador de uma doença relacionada ao RYR1, justificando assim o estudo em questão.
O Estudo de Prevalência é uma pesquisa que visa determinar a frequência com que uma determinada doença afeta uma população específica. No caso específico, o trabalho acontecerá com indivíduos portadores de doenças relacionadas à mutação do RYR1.
Entendo que o estudo deverá envolver a coleta de dados de indivíduos identificados com os tipos diagnosticados da doença, análise genética para identificar mutações no RYR-1, avaliação de fatores demográficos, e clínicos que possam influenciar a prevalência. Os resultados dessa pesquisa deverá ajudar a entender a magnitude do impacto dessas doenças, identificar o universo de indivíduos afetados, classificar grupos, e informar estratégias de saúde pública e intervenções médicas. Ao estabelecer a real prevalência das doenças relacionadas ao RYR-1, este estudo esperançosamente deverá propiciar a alavancagem de mais investimentos por empresas farmacêuticas, pesquisadores, empresas de biotecnologia e empresas de capital de risco. Em última análise, a esperança é que o resultado deste trabalho acelere ainda mais o desenvolvimento de terapias para doenças relacionadas ao RYR-1.
“Strength In Numbers” é o grande mote da Fundação RYR1, e que nos move enquanto comunidade de indivíduos portadores de doenças relacionadas ao RYR1 para chegarmos a uma solução como tratamento e cura.
Existem postagem a respeito da conceituação do Símbolo Internacional de Acesso e Símbolo Internacional de Acessibilidade que ao contrário de esclarecer o assunto, deve gerar e alimentar mais confusão no entendimento de algumas pessoas. Coincidentemente cheguei de uma viagem a Irlanda, Escócia, e Noruega, e tive a oportunidade de ver os dois símbolos cumprindo harmonicamente com seus propósitos. Os símbolos são bem diferentes, têm conceitos e propósitos distintos, e ao contrário do que alguns indivíduos entendem e dizem, em momento nenhum a criação de um símbolo teve ou tem o objetivo de substituir o outro símbolo.
O Símbolo Internacional de Acesso se refere a um ícone internacionalmente reconhecido que representa a acessibilidade para pessoas com mobilidade reduzida. Esse símbolo foi criado em 1968 por um designer dinamarquês, é representado por uma figura humana em uma cadeira de rodas e é amplamente utilizado para indicar a presença de rampas, elevadores, banheiro adaptado, e outras instalações acessíveis em edifícios e espaços públicos.
Por outro lado, o Símbolo Internacional de Acessibilidade criado em 2015 pelo Departamento de Informações Públicas da Organização das Nações Unidas (ONU), é representado por uma figura humana com os braços abertos, simétrica conectada por quatro pontos a um círculo, representando a harmonia entre o ser humano e a sociedade, simbolizando a inclusão de pessoas com todas as habilidades, em todos os lugares. Enfim, a ideia do símbolo é mais abrangente, e deve ser utilizado em produtos e locais acessíveis, aumentando a consciência sobre as necessidades e direitos das pessoas com deficiência física, deficiência visual, auditiva, intelectual, entre outras, e assim promover a inclusão em todas as áreas da sociedade.
Os símbolos de acessibilidade para diferentes tipos de deficiência desempenham um papel importante na conscientização e na criação de uma sociedade inclusiva. Aqui estão algumas maneiras pelas quais esses símbolos podem aumentar a conscientização:
1. Reconhecimento visual: Os símbolos de acessibilidade são visualmente distintos e facilmente reconhecíveis. Ao ver esses símbolos em locais públicos, as pessoas são lembradas da diversidade de necessidades e capacidades das pessoas com deficiência. Isso ajuda a normalizar a presença de pessoas com deficiência na sociedade.
2. Informação e orientação: Os símbolos de acessibilidade ajudam a fornecer informações e orientações sobre as instalações e serviços disponíveis para pessoas com deficiência. Por exemplo, um símbolo de acessibilidade auditiva indica a presença de recursos de comunicação para pessoas com deficiência auditiva, como sistemas de amplificação sonora ou intérpretes de Libras. Isso ajuda as pessoas com deficiência a identificar e utilizar esses recursos.
3. Inclusão e respeito: Ao utilizar símbolos de acessibilidade para diferentes tipos de deficiência, a sociedade demonstra respeito e inclusão para com as pessoas com deficiência. Esses símbolos enviam uma mensagem de que todas as pessoas, independentemente de suas habilidades, são valorizadas e têm direito a participar plenamente da sociedade.
4. Sensibilização e educação: Ao ver os símbolos de acessibilidade regularmente, as pessoas são expostas à diversidade de deficiências e às necessidades únicas de cada pessoa. Isso promove a sensibilização e a educação sobre as questões relacionadas à deficiência, desafiando estereótipos e aumentando a compreensão e empatia em relação às pessoas com deficiência.
Em resumo, o Símbolo Internacional de Acesso é específico para representar a acessibilidade para pessoas com mobilidade reduzida, enquanto o Símbolo Internacional de Acessibilidade, com sentido mais amplo, engloba uma variedade de deficiências, e visa indicar que um determinado local está preparado para receber os portadores de necessidades especiais, demonstrando respeito e inclusão, disponibilizando informações e orientações específicas, além de promover a sensibilização e a educação sobre as questões relacionadas à deficiência, desafiando estereótipos e aumentando a compreensão e empatia em relação às pessoas com deficiência. Ambos os símbolos são importantes para a normalizar a presença de pessoas com deficiência na sociedade criando uma convivência inclusiva e igualitária, garantindo que todas as pessoas tenham igualdade de acesso e oportunidades. Concluindo, portanto não faz sentido, e nem existe a possibilidade de um símbolo substituir o outro símbolo.
Buscando estar sempre conectado com as notícias relacionadas e de interesse dos portadores de mutação no gene RYR1, mais especificamente a Miopatia Congênita Centronuclear, que se trata da doença que me acomete, tomei conhecimento da recente pré-publicação científica, intitulada, “O Propofol liga-se diretamente e inibe o receptor 1 de rianodina do músculo esquelético (RYR1)”, versão postada em 12 de janeiro de 2024, na qual os pesquisadores, Thomas T. Joseph, MD, PhD¹, Weiming Bu, PhD¹, Omid Haji-Ghassemi, PhD², Yu Seby Chen, PhD², Kellie Woll, PhD², Paul D. Allen, MD, PhD⁴, Grace Brannigan, PhD³, Filip Van Petegem, PhD², Roderic G. Eckenhoff, MD¹, através de resultados obtidos em estudos e ensaios sugerem em seus relatos que o propofol, um agente anestésico intravenoso de curta ação, em concentrações clínicas, se liga ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), inibindo sua abertura, podendo assim, prevenir as manifestações clínicas da Hipertermia Maligna (HM), mesmo com exposição a agentes desencadeantes como os anestésicos voláteis.
Confira a integra da publicação pelo seguinte link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.10.575040v1.full
O receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) desempenha um papel central na determinação de quando (tempo), e quanta (quantidade) força é produzida pelos músculos esqueléticos, que é necessária e essencial para movimentação do corpo e atividades físicas diárias dos indivíduos. Como principal canal de liberação de íon de cálcio (Ca²⁺) no retículo sarcoplasmático do músculo esquelético, a mutação genética no receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), tem a ela subjacentes, algumas doenças ou distúrbios musculares, tais como a Miopatia Centronuclear, Miopatia Central Core, Miopatia Multi-Minicore, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, incluindo distúrbios como a Rabdomiólise por Esforço, e a Hipertermia Maligna (HM).
Em pacientes com a mutação no gene RYR1, “a crise” de Hipertermia Maligna, causada pela exposição a algumas drogas desencadeantes, como os anestésicos voláteis halogenados, pode direcionar o RYR1 a deixar o canal de rianodina em um estado aberto, resultando em uma liberação descontrolada de Ca²⁺, acarretando em tensão no sarcômero, e consequente produção de calor. A restauração de Ca²⁺ no retículo sarcoplasmático também consome ATP (adenosina trifosfato), molécula responsável pelo depósito de energia celular, gerando também por consequência uma carga metabólica adicional insustentável.
Ao anestesiar pacientes com mutações genéticas conhecidas pela suscetibilidade a Hipertermia Maligna, o anestésico geral intravenoso não desencadeante propofol é comumente substituído por anestésicos desencadeantes. As evidências de ligação direta de agentes anestésicos ao RYR1 ou seus parceiros de ligação são escassas, e as interações em nível atômico do propofol com o RYR1 são totalmente desconhecidas. Os pesquisadores mostram no trabalho acima descrito que o propofol diminui a abertura do receptor do canal de rianodina (RYR1) com vesículas no retículo sarcoplasmático e bicamadas lipídicas planas, e que inibe a liberação de Ca²⁺ induzida por ativador do retículo sarcoplasmático no músculo esquelético humano. Além de confirmar a ligação direta, a marcação por fotoafinidade usando m-azipropofol (AziPm) revelou vários supostos locais de ligação de propofol no RYR1. A projeção pela simulação dinâmica da afinidade de ligação molecular sugere que o propofol se liga a pelo menos um destes locais em concentrações clínicas. Esses achados convidam à hipótese de que, além de o propofol não desencadear a Hipertermia Maligna, ele também pode ser protetor contra a Hipertermia Maligna, inibindo o fluxo induzido de Ca²⁺ através do canal de rianodina - RYR1.
¹ Department of Anesthesiology and Critical Care, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA USA; ² Department of Biochemistry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; ³ Department of Physics and Center for Computational and Integrative Biology, Rutgers University, Camden, NJ USA; ⁴ Department of Anesthesiology, University of Tennesee, Knoxville, TN USA
O artigo acima mencionado foi publicado na bioRxiv, repositório aberto de pré-publicação direcionado as ciências biológicas (https://www.biorxiv.org/), e hospedado pelo Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL).
As doenças relacionadas ao RYR1 são identificadas com base em sua classificação histopatológica, isto é, pela aparência da biópsia do músculo na lâmina do microscópio. A diferenciação encontrada na biópsia designará o tipo da doença, se é por exemplo, Miopatia Central Core, Miopatia Multiminicore, Miopatia Centronuclear, ou Desproporção Congênita de Tipos de Fibras.
A Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) e a Miopatia Central Core (MCC) são ambas doenças musculares hereditárias causadas por mutações genéticas. A MCCN pode estar associada a mutações em diferentes genes, no DNM2, BIN1, MTM1, e RYR1, já a MCC está associada somente ao gene RYR1.
Esses tipos de doenças relacionadas ao RYR1 variam amplamente em termos dos seus diferentes sinais e sintomas, de quando eles inicialmente se apresentaram, além da sua respectiva gravidade. Embora sejam altamente variáveis, os sintomas presentes também dependem se a mutação do gene RYR1 é autossômica dominante ou autossômica recessiva.
Uma pergunta que sempre chega até mim é sobre as diferenças entre a Miopatia Centronuclear e a Miopatia Central Core. Assim, eu, enquanto portador da Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), buscarei esclarecer pontualmente neste texto, me atendo ao tipo que me acomete, que é a pela mutação no gene RYR1.
Estas doenças apesar de terem sintomas parecidos e compartilharem de algumas características clínicas em comum, se confundem entre si, e apresentam com algumas diferenças distintas:
Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN)
Miopatia Central Core (MCC)
Em resumo, a Miopatia Congênita Centronuclear e a Miopatia Central Core, ambas doenças relacionada ao RYR1, têm seus sintomas e sinais físicos que podem se parecer, podem se confundir, mas são diferentes, a contar da análise histológica das células musculares em uma biópsia, exame este que é crucial para diferenciar entre as duas condições e determinar o diagnóstico correto, conduta médica, tratamento, e até prognóstico de evolução.
Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1
As miopatias são doenças que afetam os músculos, e podem se apresentar desde o nascimento até a idade adulta. Quando a miopatia se manifesta no início da vida, é frequentemente referida como miopatia congênita e de origem genética.
O diagnóstico de miopatia em uma criança geralmente envolve uma combinação de exame físico, história clínica, testes laboratoriais, incluindo biópsia e exame genético, além de exames de imagem. O diagnóstico preciso depende da avaliação completa feita por um médico especialista em doenças neuromusculares pediátricas.
Existem alguns sinais físicos que são característicos em uma criança portadora de miopatia. Além do Movimento de Gowers, já descrito nesta website, o Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática também são sinais físicos que podem ser cruciais no exame clínico quando do diagnóstico de uma miopatia. Esses sinais são incorporados como característica da doença, podendo ter um impacto significativo na qualidade de vida de quem a sofre, portanto, o acompanhamento e tratamento adequados são essenciais para ajudar os indivíduos a controlar os sintomas, limitações, evitar complicações secundárias, e manter uma boa qualidade de vida.
A Marcha Miopática é um termo médico usado para descrever um padrão de caminhada que é afetado pela fraqueza muscular causada por uma miopatia, que também é conhecida como Marcha do Pato. Essa condição provoca uma série de alterações na maneira de andar dos indivíduos afetados. Um dos sintomas mais característicos é também chamado de marcha bamboleante. Esta marcha é caracterizada pelo balanço do tronco e separação dos pés durante a caminhada. Como os músculos do tronco também são afetados, desencadeia-se uma postura anormal, apresentando como exemplo a hiperlordose lombar, que é uma curvatura excessiva na região lombar. Outra característica distintiva é andar na ponta dos pés, que provoca o espessamento e retração da musculatura posterior da perna, criando uma aparência de pseudo-hipertrofia. Nesta condição, os músculos tornam-se mais espessos e volumosos, mas na verdade é resultado da destruição da fibra muscular e da sua substituição por tecido fibroso ou fibras colágenas. Este padrão de marcha é uma característica comum em várias formas de miopatia e pode variar em gravidade dependendo do tipo e da progressão da doença.
O Sinal de Trendelenburg é uma característica bem comum em indivíduos afetados por uma miopatia, com fraqueza da musculatura abdutora do quadril, em especial o glúteo médio. O nome deste sinal é em homenagem ao cirurgião alemão Friedrich Trendelenburg. O sinal de Trendelenburg é positivo se, quando o quadril de um paciente que está de pé sustentado por somente uma perna, cai para o lado da perna levantada. A fraqueza é presente no lado da perna em contato com o chão. O corpo não é capaz de manter a perna estável, causando uma inclinação ou queda da pelve em comparação com o lado contralateral. Essencialmente, o Sinal de Trendelenburg é causado pela fraqueza dos músculos glúteo médio e mínimo.
O Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática, apesar de poderem variar dependendo da miopatia, e da forma que ela se apresenta em cada indivíduo, ao longo do tempo, podem desencadear uma série de consequências no corpo (ufa ! …e eu que o diga…), podendo relacionar algumas delas:
Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1
Em recente postagem na página do SorRYR-1 no Instagram (@sorryr_1) em que me caracterizei com pequenas frases, fui muito questionado sobre um termo utilizado nos EUA, #ambulatorywheelchairuser, mas que aqui no Brasil ainda não é muito conhecido, “Cadeirante Ambulatório”.
Indivíduos afetados por uma doença neuromuscular tem uma grande probabilidade de ter sua mobilidade limitada no decorrer do tempo, e essa situação pode evoluir de maneira gradativa ou repentinamente.
A maneira com que nós, pessoas com deficiência física (PCD), encaramos nossa situação e a forma que vivemos diante de nossas adversidades evoluíram muito nos últimos anos, assim como pela maneira que sociedade nos veem.
Para que essa evolução acontecesse alguns conceitos tiveram que ser inseridos em nosso dia a dia, como por exemplo a inclusão social, acessibilidade, capacitismo, enfim, mas alguns termos também tiveram que ser lançados para nos caracterizar melhor diante da sociedade, como por exemplo, “Cadeirante Ambulatório”.
Cadeirante Ambulatório refere-se a pessoas com deficiência física ou doença crônica que usam cadeira de rodas, embora possam ter alguma capacidade de andar em circunstâncias limitadas e particulares. Há muitas razões pelas quais uma pessoa pode ser um cadeirante ambulatório, sendo a principal para melhorar sua liberdade e a qualidade de vida. Outro termo importante destacar neste momento é que existe o cadeirante ativo e cadeirante passivo, sendo que o primeiro consegue por si mesmo tocar a rodas a cadeira de rodas, e o passivo depende outra pessoa.
A terapia genética que era tida como uma futura grande promessa para o tratamento de miopatias relacionadas ao RYR1, se torna uma realidade com a publicação do recente relato científico da primeira correção por Edição Prime de uma mutação no gene RYR1.
A Fundação RYR-1 (https://ryr1.org/) cumprimentou a todos no início de ano com um “Feliz 2024, mas também compartilhou a informação que financiou uma pesquisa incrivelmente importante com o Dr. Jacques P. Tremblay, um pesquisador na Universidade Laval em Quebec. As descobertas e resultados dos trabalhos de pesquisa acabaram de ser publicadas em um novo artigo de 
pesquisa (https://www.mdpi.com/2073-4409/13/1/31#). E o resultado é ainda mais emocionante, pois os pesquisadores utilizaram com sucesso a Edição Prime, uma forma de edição genética, que foi utilizada para corrigir uma mutação no gene RYR1 nas células musculares esqueléticas. Esta pesquisa fornece "prova de conceito" para a edição de genes como sendo uma estratégia em potencial para tratar miopatias relacionadas com RYR-1, que atualmente carecem de terapias eficazes. Segundo o cientista, "estes resultados são as primeiras demonstrações de que é possível corrigir mutações no gene RYR-1"
O gene RYR1 codifica um canal de cálcio denominado receptor 1 de Ryanodina, apresentada nas fibras musculares esqueléticas. A falha desse canal causa fraqueza muscular, que degenera acarretando deficiências motoras no indivíduo afetado. Atualmente, não existem tratamentos eficazes para estas miopatias, também conhecidas como doenças relacionadas ao RYR1, que são causadas principalmente por mutações pontuais. A Edição Prime permite a modificação precisa de nucleotídeos no DNA. Os resultados dos trabalhos de pesquisa pelos cientistas Kelly Godbout, Joël Rousseau e Jacques P. Tremblay, demostraram uma taxa de correção de 59% da mutação T4709M no gene RYR1 em mioblastos humanos pela entrega de RNA dos componentes de Edição Prime. Deve-se notar que o T4709M é recessivo e, portanto, as pessoas com mutação heterozigótica são saudáveis. Estes resultados são a primeira demonstração de que é possível corrigir mutações no gene RYR1.
A tecnologia de Edição Prime pode ser usada para corrigir mutações que causam miopatias relacionadas ao RYR1. Este grupo de doenças inclui a Hipertermia Maligna (HM), Miopatia Central Core (CCD), Miopaty Multi-Minicore (MmD), Miopatia Centronuclear (CNM), Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (CFTD) e Rabdomiólise por Esforço (ERM). Até o momento, mais de 700 variantes no gene RYR1 foram identificadas. Este gene que codifica uma proteína chamada "receptor de rianodina 1" (RyR1), é o principal canal de cálcio no retículo sarcoplasmático (SR) nas fibras musculares esqueléticas. A disfunção desta proteína afeta o fluxo de cálcio para os músculos. A posição da mutação não afetará ou impactará na proteína, mas as mutações nos genes farão com que ocorra principalmente a um vazamento de cálcio. E como o cálcio é fundamental para a contração muscular, essa desregulação do RYR1 leva à fraqueza muscular, caibras, exaustão, intolerância ao calor, dificuldades respiratórias e até mesmo à reação maligna de hipertermia, ou Hipertermia Maligna. Essas miopatias, portanto, afetam gravemente a qualidade de vida dos pacientes. A proteína RYR1 tem variações funcionais limitadas, e o gene RYR1 é um dos mais intolerantes a variações de sequência no genoma humano.
Até o momento, não existe tratamento eficaz para essas doenças relacionadas ao RYR1. Como muitas mutações nos genes RYR1 são mutações pontuais, os resultados descritos no referido artigo demonstram claramente que a Edição Prime pode ser utilizada para corrigi-las, uma vez que pode substituir qualquer nucleotídeo do genoma.
O referido artigo relata a correção de uma dessas mutações (isto é, a T4709M) como exemplo. Esta mutação específica foi selecionada porque existe um modelo de camundongo (RYR1TM/Indel) com essa mutação que desenvolve sintomas claros. Confira o artigo científico no link -> https://www.mdpi.com/2073-4409/13/1/31#
TERAPIA GENÉTICA
A terapia genética é uma grande promessa para o tratamento de doenças genéticas, uma vez que aborda diretamente a raiz do problema. Ao corrigir mutações, a terapia genética tem o potencial de curar milhares de doenças hereditárias.
A descoberta do CRISPR/Cas9 em 2012 foi um marco no desenvolvimento de terapias genéticas. O Crispr/Cas9 é uma espécie de "tesoura genética", que permite à ciência mudar parte do código genético de uma célula. Com essa "tesoura", é possível, por exemplo, "cortar" uma parte específica do DNA, fazendo com que a célula produza ou não determinadas proteínas.
Este sistema usa uma nuclease Cas9 que induz uma quebra da fita dupla do DNA em um local preciso do genoma. Cas9 é direcionado para a sequência do genoma desejada por um único RNA guia (sgRNA). Este sgRNA é um RNA de fita simples complementar a uma sequência de DNA. A proteína Cas9 forma um complexo com o sgRNA e se liga a um motivo adjacente no DNA, induzindo um corte. Após a quebra da cadeia dupla no local do desejado, a célula irá reparar este corte por Reparação Dirigida por Homologia (HDR) se for fornecida uma sequência doadora. No entanto, a percentagem de correção de uma mutação precisa de nucleótidos por HDR é demasiado baixa para ser utilizada no tratamento de doenças hereditárias in vivo . Se nenhuma sequência doadora for fornecida, a célula reparará o corte por junção final não homóloga (NHEJ) e produzirá indels. InDels (inserções e deleções) são adições ou perdas de uma ou mais bases consecutivas na sequência do DNA.
CRISPR/Cas9
Em outubro de 2019, o grupo de David R. Liu publicou uma técnica notável chamada PRIME EDITION. Este sistema pode realizar inserções, deleções direcionadas e todas as 12 conversões de base possíveis.
O Prime Edition ou sistema Edição Prime (em português), é um método de edição de genoma que grava diretamente novas informações genéticas em um local (endereço) de DNA especificado usando uma endonuclease Cas9 prejudicada cataliticamente e fundida com uma transcriptase reversa projetada, programada com um RNA de guia Prime Edition (pegRNA) que especifica o local de destino e codifica a edição desejada. Esta tecnologia realiza modificações no DNA com precisão sem precedentes e oferece vantagens substanciais sobre o sistema tradicional CRISPR/Cas9.
Prime Editing é mais complexo que a edição CRISPR. Ele pode excluir comprimentos longos de DNA causador de doença ou inserir DNA para reparar mutações perigosas, tudo sem desencadear as respostas caóticas (e possivelmente prejudiciais) do genoma introduzidas por outras formas de CRISPR.
Prime Edition
Em resumo, a técnica CRISPR-Cas9, popularmente utilizada para modificação genética pela comunidade científica, baseia-se na atividade nuclease da enzima Cas9 que corta as duas fitas de DNA, e utiliza a maquinaria de reparo de danos da própria célula. No entanto, o sistema de reparo pode inserir ou deletar letras de DNA, causando efeitos inesperados. Já a nova tecnologia “Prime Editing” ou Edição Prime utiliza uma versão enzima Cas9 que além de reconhecer sequências específicas de DNA, corta apenas uma das fitas da dupla-hélice. Dessa forma, a edição ocorre no local correto do corte através da ação de uma enzima transcriptase e uma fita de RNA guia (pegRNA).
O diagnóstico de uma doença rara impõe ao indivíduo afetado além das consequências físicas a ela inerentes, alterações na sua rotina de vida. Esse mesmo diagnóstico pode pôr fim a um período de vida marcado por incertezas e ansiedades, muitas vezes em razão de uma demorada e sofrida peregrinação por consultas e exames médicos. Entretanto, com o diagnóstico em mãos começa-se uma nova etapa, que é a busca por respostas acerca da doença em questão, e que muitas vezes o médico não conseguiu responder. E o maior desafio em meio a essas buscas se dá por um tratamento eficiente visando a cura, ou ao menos de um que seja pelo alívio do seu sofrimento físico. Portanto, para o paciente essa dura realidade do diagnóstico, é normalmente dividida em duas etapas, uma que acontece no consultório médico, e a outra etapa, que se vive dentro das "quatro paredes da sua intimidade". O processo de assimilação do diagnóstico pode ser assustador e cheio de interrogações, e o indivíduo afetado tende buscar por si só as respostas que mais anseiam, tais como sobre prognóstico, cura, e tratamento. Essas buscas e pesquisas são normalmente feitas na internet, contudo, muitas vezes ao contrário de esclarecer a situação, pode torná-la mais confusa.
Entendo perfeitamente a reação desses indivíduos afetados, assim como de seus familiares, uma vez que o desconhecimento por muitos médicos sobre essas doenças ainda é bem limitado. Enfim, na prática, uma vez diante do diagnóstico que você é portador de uma doença que nunca havia ouvido falar a respeito anteriormente, e que ouve do médico, pessoa esta que se imaginava ser a quem poderia lhe ajudar, lhe dizer que a tal doença é rara, que se tem muito pouca informação sobre ela, e que para a mesma não tem cura e nem mesmo tratamento eficaz, e que seu prognóstico é de progressividade, …daí você como parte interessada, o que lhe resta ? … além das buscas na internet por informações, o maior desejo é encontrar outras pessoas que estejam vivendo com o mesmo diagnóstico. O SORRYR-1 tem se prestado a este propósito, tanto que tenho sido procurado por indivíduos afetados e/ou por seus familiares questionando sobre o que tenho feito para lidar com a doença nestes meus 60 anos de vida. Nas primeiras vezes em que fui questionado, confesso que tive dificuldade em responder, primeiro porque entendo que cada pessoa é única, e o que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra, mas com o tempo pude entender que o meu posicionamento pessoal poderia ser algo complementar ao que me propus com o SORRYR-1. Assim sendo, em atendimento a algumas sugestões, decidi escrever de maneira prática sobre o que entendo ser o mais importante para conviver com as doenças relacionadas ao RYR1, e especificamente no meu caso a Miopatia Congênita Centronuclear.
1 - Inicialmente falo sobre minha convicção pessoal dizendo que creio viver esta situação segundo um propósito, me baseando na palavra do apóstolo Paulo em Romanos 12:2 que diz, “.... transformem-se pela renovação da sua mente, para que sejam capazes de experimentar e comprovar a vontade de Deus para sua vida.” , entendendo que apesar das imposições a mim colocada pela doença, busco reinventar e viver um estilo de vida segundo minhas possibilidades, com espírito de resiliência e superação, e busco servir ao próximo como sendo este o propósito de Deus para minha vida.
2 - Atitudes positivas devem ser a palavra de ordem na sua maneira de viver. Assim, entender que o bem-estar emocional é fundamental para uma vida saudável e feliz, faz com que não deixe que sua condição física interfira no seu estado emocional. É importante também lembrar que todos enfrentamos desafios e dificuldades em diferentes aspectos de nossas vidas, e a deficiência física é apenas uma parte de quem somos. Portanto diante do espírito de resiliência e auto-estima positiva, busque se superar nas suas possibilidades e habilidades, não se limitando nas suas limitações, ao contrário, as potencializando.
3 - A atividade física é primordial, é nosso único tratamento disponível, seja fisioterapia ou ginástica, e essa prática deve ser parte de nossa rotina diária. Vale lembrar que nossas células musculares, pela mutação que temos no RYR1 não funciona da maneira correta (contração e relaxamento), interferindo assim em questões relacionadas ao nosso fortalecimento e movimentação, além de poder causar contraturas, rigidez, dores, fadiga, dentre outras. A atividade física, mesmo que passiva, pode nos ajudar com a qualidade de vida e até impedir a progressão da doença. Lançando mão da frase dita por meu neurologista, Dr Acary, que diz, “o RYR1 é movimento”, portanto, movimente, mexa-se, nunca pare de mexer, mexa do músculo do dedo do pé até os da face, assim, mexa-se sempre. Contudo, vale ressaltar que devemos estar atentos ao nosso limite, evitando o excesso de esforço físico e cansaço, pois isso pode agravar os sintomas da miopatia;
4 - O condicionamento respiratório também deve ser um grande ponto de atenção diante das dificuldades musculares generalizadas que enfrentamos. O enfraquecimento da musculatura do tórax, traqueia e diafragma pode interferir em questões sistêmicas. Assim, destaco como exemplo a dificuldade na expectoração de eventuais secreções, deglutição, e adequada troca de gases feita pelos pulmões. Leia mais sobre este tema na postagem “Abordagem Respiratória na Miopatia Centronuclear”;
5 - Outro ponto que deve ser observado é com nosso ganho de peso, uma vez que o quê se ganha nesa situação é a gordura, e como nosso tecido muscular que já não é lá essas coisas, ele é substituído com facilidade pelo tecido gorduroso. O aumento de peso dificulta ainda mais nossa capacidade em fazer atividade física, que por sua vez impede a queima de calorias, favorecendo assim ainda mais o acúmulo de gordura em nosso corpo. Esse acúmulo de gordura em nosso corpo, além de afetar nossa qualidade de vida, pode ainda nos trazer consequências patológicas graves, tais como cardiopatias, diabetes, hipertensão arterial, doenças no fígado, alguns tipos de câncer, problemas renais, dentre outros.
6 - Considerando nossa reduzida capacidade em fazer atividade física, temos uma propensão à fragilidade óssea, portanto, temos que evitar as quedas pelo alto risco de fraturas. Na prática, é que para uma fratura óssea, o tratamento deverá ser desde a imobilização do membro afetado, até a intervenção cirúrgica (observar riscos cirúrgicos), e em ambas situações ficaremos impedidos de movimentação física, o que causará ainda mais perda muscular.
7 - Evite contrair qualquer doença, seja um simples resfriado, ou qualquer outra doença. Por exemplo, nosso corpo diante de uma enfermidade com causa viral ou bacteriana, reage com uma resposta imunológica, liberando uma série de proteínas, as citocinas, as quais produzem uma reação inflamatória não apenas no local da infecção, mas também em outros órgãos, incluindo músculos e articulações, que são nosso maior ponto de atenção e fragilidade. Assim, com esse exemplo procurei mostrar porque uma simples gripe pode nos causar ainda mais fraqueza.
8 - Mantenha um estilo de vida praticando hábitos saudáveis, tais como, seguir uma dieta mais nutritiva, equilibrada, e saudável, ingerindo bastante água (35 ml/kg de peso corporal por dia), procure dormir o suficiente e com qualidade, se exponha periodicamente ao sol (8 às 11 horas), enfim, evite o estresse e preocupação excessiva, assim como hábitos nocivos a saúde física (cigarro, droga, e álcool).
9 - Fique atento e evite tratamentos experimentais, e medicamentos que não os indicados por seu médico especialista. Por exemplo, alguns medicamentos, como estatinas, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), e outros mais, podem piorar a miopatia.
10 - Faça regularmente um acompanhamento médico com especialista visando monitorar não somente sua miopatia, mas também sua condição física geral. É muito importante que os portadores de miopatia conversem com seu médico para discutir os fatores que podem piorar sua condição, e que possam aprender a gerenciá-los.
As Doenças Relacionadas ao RYR1 são consideradas como “doenças raras” que afetam os músculos esqueléticos. A mutação no gene RYR-1, responsável pelo desenvolvimento da patologia, tem um impacto significativo na vida das pessoas afetadas e de seus familiares. Além dos sintomas e limitações físicos, como fraqueza muscular, rigidez, dificuldades respiratórias, atrofia muscular, entre outros, a doença tende a afetar seriamente os aspectos psicológicos e emocionais.
Para indivíduos nessa condição, o medo pode se tornar paralisante e afetar a qualidade de vida de diversas maneiras. O medo da morte pode ser comum, visto que a doença não tem cura, e a incerteza sobre a evolução da patologia pode gerar insegurança e ansiedade. Além disso, o medo de como será visto, julgado e excluído pode surgir como consequência da falta de conhecimento e sensibilidade da sociedade em relação às doenças raras.
O medo de atrapalhar as pessoas em função da limitação física ou dependência emocional também pode afetar a qualidade de vida das pessoas portadoras das doenças relacionadas ao RYR1 e seus familiares. Esse medo pode levar ao isolamento social e à falta de participação em atividades cotidianas, o que pode agravar ainda mais os sintomas físicos e emocionais da doença.
Contudo, um dos fatores que merece alerta em relação ao medo é que ele pode afetar negativamente a busca por tratamento, já que a falta de informação e resultados eficazes tende a causar ansiedade e frustração diante de promessas de tratamentos sem resultados efetivos e diretos na causa da doença. O medo pode gerar limitações (barreiras) na adesão ao tratamento, uma vez que a falta de confiança pode levar à desistência ou ao abandono das práticas recomendadas.
É comum também que a pessoa, frente a esse cenário, tenda a desenvolver um mecanismo inconsciente de defesa e comece a se convencer de que não vale a pena aderir ao tratamento, esse é um processo inconsciente para diminuir a dor das constantes frustrações. Então, para não se frustrar ainda mais e evitar decepcionar os familiares, ela sabota o tratamento, no fundo ela teme não conseguir. A falta de conhecimento também pode gerar preconceitos e discriminação por parte da sociedade, o que pode dificultar ainda mais o enfrentamento da doença.
Portanto, é importante trabalhar na conscientização e na superação desses medos, para que o tratamento, mesmo que este tratamento não seja curativo, mas de manutenção, mas seja assim, eficaz e a qualidade de vida seja conquistada. A conversa clara e aberta, como estamos tendo aqui é fundamental para o enfrentamento da realidade. A colaboração de profissionais da psicologia e familiares é fundamental para apoiar a pessoa a lidar com esses medos e com a ansiedade e assim encontrar as melhores soluções para superá-los. Faz sentido para você? E no próximo texto vamos falar sobre a melhor forma de conseguir os resultados psicológicos necessários aqui citados.
O texto acima foi escrito e gentilmente cedido ao SORRYR-1 como colaboração pela Psicóloga Mirella Nery (CRP 09/002785) - @mirellanerypsi
Foi através do RYR1 Foundation que tive a grande honra e prazer em ter conhecido a Dra Isabelle Marty, PhD, uma cientista que trabalha no INSERM, French National Institute for Medical Reserach. Ela gerencia o C-MyPath (Cellular Myology and Pathology), um centro de pesquisas focado nas doenças neuromusculares, coordenando uma equipe de cientistas, geneticistas, e médicos do Grenoble Institute of Neuroscience na França. Durante meu encontro com a Dra Isabelle, externei a ela sobre nossa ansia como portadores da Miopatia Congênita Centronuclear, uma doença relacionada ao gene RYR1, sobre o aparecimento da cura ou mesmo de um tratamento para a doença, e como contribuição ao SORRYR-1, ela gentilmente enviou um artigo relatando o que está acontecendo nas bancadas de laboratórios de grandes centros de pesquisas científicas ao redor do mundo. O texto reforça meu entendimento de que SER OTIMISTA COM NOSSO FUTURO, É TER FÉ EM DEUS, E ACREDITAR NA CIÊNCIA TRABALHANDO EM NOSSO BENEFICIO.
Segue o texto (tradução por Orlando Carneiro Jr)…
DESENVOLVIMENTO TERAPÊUTICO EM PROGRESSO PARA MIOPATIAS RELACIONADAS AO RYR1
Ainda não existe nenhum tratamento para as miopatias relacionadas ao gene RYR1, em parte devido ao número de mutações, mas também pela diversidade de suas consequências. Um pré-requisito para o desenvolvimento terapêutico para a doença é a disponibilidade de modelos de pesquisa (cobaias) que reproduzam as características da doença, assim como ter uma boa compreensão dos mecanismos fisiopatológicos (funcionamento da doença). Contudo, esses dois aspectos estão em rápida evolução, pois muitos modelos celulares ou animais (cobaias) foram desenvolvidos recentemente, e diferentes abordagens estão sendo avaliadas, seja em pesquisas básicas, em estudos pré-clínicos, ou mesmo em ensaios clínicos (clinical trials). Estes estudos podem ser classificados como “estratégias gerais”, tendo como alvo o mecanismo fisiopatológico normalmente verificado em diferentes mutações/pacientes, tais como moléculas químicas, ou “estratégia orientada personalizada ao paciente”, tendo alvo a mutação específica de cada paciente, como exemplo a terapia gênica.
As abordagens farmacológicas visam testar moléculas que interagem com gene RYR1 ou com suas proteínas associadas, visando sempre na busca de melhorar a função do canal ou as vias fisiológicas do RYR1. Por outro lado, a terapia gênica foca diretamente o gene mutado ou via mRNA para corrigir a própria proteína do RYR1, restaurando assim a expressão funcional da proteína. Em ambas as abordagens, o objetivo é restaurar a homeostase normal do cálcio e, posteriormente, a força muscular.
ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS
O uso de compostos químicos para corrigir as alterações funcionais do gene RYR1 baseia-se na decifração precisa dos mecanismos fisiopatológicos e na identificação de moléculas que atuam no mecanismo alvo, geralmente capazes de restaurar a homeostase do cálcio. Esses compostos podem atuar diretamente no RYR1, alterando suas propriedades, conformação e/ou interação com proteínas reguladoras, a fim de restaurar o fluxo normal de cálcio, mas também de agir nas consequências causadas pela alteração do curso do fluxo de cálcio. Cada mutação pode resultar em diferentes mecanismos fisiopatológicos, por isso é importante identificar diferentes famílias de moléculas, para os diferentes mecanismos. Outro aspecto importante é o uso prévio ou já utilização de compostos químicos para humanos, o que poderia reduzir drasticamente o atraso entre a prova de conceito da eficácia e seu lançamento à comercialização.
Em se tratando de estudo dos mecanismos fisiopatológicos, a primeira alteração celular identificada é um elevado estresse oxidativo, observado em muitos modelos portadores de miopatias relacionadas ao RYR1, de zebrafish a camundongos, e em cultura muscular primária em pacientes. Seguindo essa linha, foi testado com sucesso nesses diferentes modelos, o tratamento com o antioxidante N-Acetilcisteína (NAC) resultando na melhora de suas características moleculares e fisiológicas. Esses resultados encorajadores observados nos referidos modelos, levaram pesquisadores a promover ensaios clínicos a fim de testar a eficácia do NAC para diminuir o elevado estresse oxidativo, assim como aumentar a resistência física em pacientes com miopatias relacionadas ao RYR1. Esse estudo com NAC confirmou o aumento do estresse oxidativo nos pacientes portadores de doenças relacionadas ao RYR1, mas o tratamento não foi capaz de corrigir esse aumento em comparação ao grupo placebo. Do ponto de vista funcional, o resultado embora tenha sido medido um ligeiro aumento na distância percorrida (6MWT - six minute walk test ), não atingiu valores com significância.
O segundo mecanismo alterado com algumas mutações é a interação do RYR1 com sua proteína de ligação, ou proteína reguladora FKBP12 (também chamada calstabina), a qual visa manter o canal de cálcio do RYR1 eficientemente fechado. A consequência dessa alteração é um vazamento do cálcio contido nas reservas de cálcio do músculo, fazendo com que a estimulação do músculo não levará a uma liberação de cálcio suficiente para produzir uma contração normal. Pesquisadores identificaram moléculas denominadas RyCals, capazes de reduzir esse vazamento de cálcio, trazendo assim a abordagens terapêuticas promissoras. Testes clínicos foram lançados pela ARMGO Pharma Inc, em um número restrito de pacientes que apresentaram um “RYR1 com vazamento" confirmado, fornecendo resultados encorajadores sobre tolerância e dor muscular. O benefício agora deve ser confirmado no nível de força muscular em um grupo maior de pacientes.
As proteínas são classes de macromoléculas biológicas de maior importância no metabolismo celular e na fisiologia dos organismos, e alguns mecanismos celular naturais, como o enovelamento de proteínas (protein folding), também mostraram ser alterados, o que faz com que a célula não desempenhe sua função correta, e o tratamento de alguns modelos de camundongos com 4-fenilbutirato de sódio (4-PBA), droga que melhora o enovelamento de proteínas, mostrou algum benefício no animal, mas ainda não foi testado em humanos.
Muitas equipes de pesquisadores ao redor do mundo estão trabalhando para identificar moléculas que possam melhorar a liberação de cálcio muscular, seja no reposicionamento de moléculas usadas para outras condições (drogas já utilizadas para outras doenças), ou para identificar novas moléculas que nunca foram testadas em animais ou humanos (nova droga).
TERAPIA DE GENES
Uma vez identificada a mutação responsável por uma doença, o objetivo das abordagens de terapia gênica é modificar o genoma das células do indivíduo afetado para corrigir essa mutação e restaurar de forma sustentável a função alterada caracterizada na patologia. Uma questão importante para as doenças neuromusculares é a capacidade de atingir todos os músculos do corpo e especialmente os músculos respiratórios (diafragma e músculos intercostais) que estão entre os menos acessíveis à injeção. Existem várias maneiras de desenvolver uma estratégia gênica, dependendo da mutação alvo, sua localização na sequência de DNA, e suas consequências na função proteica.
A substituição gênica, é a introdução de uma cópia nova e funcional de um gene alterado através de um vetor viral, estratégia considerada interessante para as mutações de perda de função. O uso de um vetor viral como o Vírus Adeno-Associado (AAV) permite com uma única injeção intravenosa, atingir todos os músculos do corpo, mesmo os músculos respiratórios e diafragma menos acessíveis. Um resultado espetacular da terapia genética foi obtido para Atrofia Muscular Espinhal (AME). Esta promissora abordagem terapêutica tem, infelizmente, algumas limitações, relacionadas com a capacidade de empacotamento do vetor viral utilizado. Atualmente, não é possível integrar a sequência de codificação do RYR1, que é muito grande, nem é possível integrar uma versão truncada mais curta e funcional do RYR1.
Quando a correção no gene é muito complexa, como por exemplo nos genes grandes, uma estratégia alternativa é direcionar o mRNA, chamado de RNA mensageiro, que funciona carregando a informação entre o gene e a proteína. A correção do RYR1 via mRNA é especificamente adequada para um subgrupo de mutações, no caso, as mutações que resultam na presença de um segmento adicional na proteína (o chamado "exon"), para o qual a estratégia "exon skipping" que não modifica o gene que possui a mutação, mas ele interfere e modifica o processo de transferência da informação genética e, portanto, as instruções ou mecanismos de funcionamento do RYR1. Esta abordagem tem mostrado resultados extremamente encorajadores e está em desenvolvimento clínico para algumas doenças neuromusculares entre as quais Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e Atrofia Muscular Espinhal (SMA - Spinal Muscular Atrophy).
Um novo campo de trabalho surgiu recentemente e está crescendo exponencialmente, que é a correção gênica por CRISPR/Cas9. A base deste sistema de edição de genes, também chamado de “tesoura molecular”, é separar o DNA em um local muito específico e escolhido, a fim de deletar uma parte do DNA (por exemplo a que contém a mutação) e assim substituí-la por um novo DNA ( sem a mutação). Até agora, para doenças musculares em modelos animais, só era possível deletar um segmento de DNA mutado, mas não substituí-lo. Mas o avanço tecnológico está evoluindo em uma velocidade impressionante e novas ferramentas de edição de genes estão sendo desenvolvidas, capazes teoricamente de corrigir qualquer mutação, pelo menos em modelos celulares, como por exemplo o Prime-editing, ferramenta mais complexa que a edição CRISPR/Cas9, porque ela pode excluir comprimentos longos de DNA causador de doença ou mesmo inserir DNA para reparar mutações.
A terapia gênica é um novo desafio para doenças genéticas, a qual era apenas um sonho há 20 ou 30 anos atrás. Apesar de todos os desafios que a abordagem de edição genética está enfrentando, soluções devem ser encontradas antes de passar para um tratamento real em humanos, além de uma série de questões éticas que foram levantadas por esta nova tecnologia, a terapia gênica e edição de genoma parecem ter o maior potencial terapêutico a longo prazo.
CONCLUSÃO
Embora nenhum tratamento esteja disponível para as doenças relacionadas ao RYR1, as vias terapêuticas estão sendo exploradas ativamente. Da terapia farmacológica mais antiga, usada há muito tempo, com efeitos colaterais conhecidos e benefícios mais ou menos modestos, à mais nova terapia genética com efeitos colaterais desconhecidos e enormes benefícios potenciais esperados, a terapia intermediária perfeita ainda precisa ser descoberta. Ou seja, uma combinação de diferentes abordagens pode ser uma boa alternativa, como um composto químico capaz de reduzir a quantidade de vetor viral necessária para terapia gênica, melhorando a entrada no músculo, ou melhorando a estrutura muscular. Embora os sucessos recentes em diferentes doenças neuromusculares provavelmente tenham gerado novas esperanças, a pesquisa ativa deve continuar nas duas direções, pois ainda é difícil prever hoje qual será o futuro das terapias para as doenças relacionadas ao RYR1, sendo as terapias de curto e longo prazo provavelmente a milhas de distância.
ESPERANÇA AOS PORTADORES DE DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR1 VISTA POR UM OUTRO LADO DO PRISMA
Na postagem anterior tratei sobre as boas notícias que tive durante o workshop científico sobre as doenças relacionadas ao RYR1 em Pittsburgh (EUA), em julho de 2022. Me referi às pesquisas sobre uma droga capaz de aliviar, tratar, e até curar as doenças relacionadas ao RYR1, mencionei inclusive sobre valores de investimentos em pesquisas e tendências de mercado para os próximos anos. Contudo pode ter ficado uma pergunta no ar, sobre o porquê do grande interesse em pesquisas tão dispendiosas sobre uma doença que atinge um pequeno número de pessoas. …então vamos buscar o raciocínio lógico…
Músculo é o tecido responsável pelo movimento do corpo humano. O mecanismo de funcionamento do músculo, ou seja, como ele contrai e relaxa, é chamado de acoplamento excitação-contração (EC), e tudo acontece na célula da fibra muscular, onde o citoplasma está localizado. Lá dentro, o Retículo Sarcoplasmático (RS) atua como reservatório para íons de cálcio, essenciais para desenvolver a força muscular. O receptor de Ryanodina Tipo 1 (RYR1) funciona como canal liberador dos íons de cálcio, o qual quando liberado no citoplasma, faz com que o músculo se contraia. Na prática o mecanismo de funcionamento é simples, quanto mais íons de cálcio liberado no citoplasma, mais força muscular o indivíduo desenvolve.
O cientista Andrew R. Marks, MD, professor de fisiologia e biofísica celular na Universidade de Columbia (EUA), explica em seus estudos que a perda da função muscular é associada à disfunção dos canais de liberação do receptor de rianodina (RYR1) do músculo, e que pode ser causado por uma falha decorrente a uma mutação genética, ou devido à sobrecarga oxidativa celular relacionada à idade. Essa falha desestabiliza o estado fechado do canal, resultando em um defeito pelo vazamento de cálcio intracelular, acarretando em função muscular reduzida, o que explica não somente as doenças relacionadas ao RYR1, mas também explica no caso da oxidação celular, a razão pela qual os exercícios físicos se tornam mais difíceis com a idade.
A boa notícia é que existe uma droga em fase de testes que pode barrar esse vazamento. Na pesquisa foram estudadas as células musculares de ratos novos e velhos. Um rato de seis meses cujos receptores de rianodina vazavam cálcio mostraram os mesmos problemas de fraqueza muscular do que um rato mais velho. Este, por sua vez, apresentou melhoras depois de ser tratado com a droga em teste. O estudo sugere aos cientistas procurarem por novos caminhos no tratamento do envelhecimento. “As pesquisas que temos visto se focam em produzir mais músculos”, diz Andrew Marks. “E a diferença é que nós focamos não no músculo, mas no seu mecanismo de funcionamento, pois o aumento de músculos não ajuda se eles não funcionarem.”
Portanto, entendo que quando a comunidade científica desenvolve pesquisas em busca de uma droga capaz de tratar e até curar as doenças musculares relacionadas ao RYR1, se busca também beneficiar todos os indivíduos, porque a fraqueza muscular decorrente do envelhecimento é comum a todos. Assim, podemos pensar que o interesse mercadológico para a descoberta de uma droga capaz de atuar no defeito ou mal funcionamento da célula muscular, pode ser maior por ir de encontro com a necessidade de todos os indivíduos, e não somente aos portadores de doenças relacionadas ao RYR1. Por fim eu faço a seguinte analogia, nós portadores de uma doença relacionada ao RYR1 temos um defeito de fábrica, que é a mutação genética, e os indivíduos saudáveis terão um defeito por conta do tempo ou idade, que é a oxidação celular.
