O que começou como uma hipótese científica, baseada na possibilidade de um medicamento já conhecido exercer efeitos benéficos sobre a função muscular, avançou até se transformar em uma pesquisa clínica estruturada. Enquanto esse estudo ainda estava em andamento, tive a iniciativa e a oportunidade, sempre com acompanhamento médico, de experimentar o Salbutamol e, ao longo do tempo, observar resultados que, no meu caso, foram surpreendentemente positivos, uma experiência que relatei recentemente aqui no blog do SorRYR-1.
Evidentemente, um relato individual não constitui prova científica de eficácia. No entanto, foi muito significativo perceber que a minha experiência acabou se mostrando coerente com aquilo que a pesquisa viria posteriormente a demonstrar de maneira controlada.
O principal resultado do estudo merece atenção: os participantes apresentaram uma melhora significativa da função motora durante o tratamento com Salbutamol. Além disso, essa melhora não apareceu apenas nos números da pesquisa, ela alcançou um nível considerado pelos pesquisadores como potencialmente importante para a vida e as atividades dos pacientes.
Agora, essa trajetória alcança um marco especialmente importante, pois aquela hipótese inicial foi submetida ao rigor de uma pesquisa clínica, produziu evidências favoráveis e seus resultados foram finalmente publicados na eClinicalMedicine, revista científica do grupo The Lancet.
É justamente sobre esses resultados, o que eles podem representar e, também, sobre as limitações do estudo que gostaria de falar a seguir.
VEJAMOS O QUE ENTENDI SOBRE O COMPIS - CONGENITAL MYOPATHY INTERVENTION STUDY
Em setembro de 2026, foi finalmente publicado um resultado que vinha sendo aguardado há alguns anos por pessoas que convivem com miopatias congênitas e por pesquisadores envolvidos nessa área.
O estudo COMPIS - Congenital Myopathy Intervention Study, avaliou de maneira controlada se o uso oral do Salbutamol poderia melhorar a função motora e a força muscular de crianças e adolescentes com diferentes formas de miopatias congênitas.
Os resultados foram publicados na revista científica eClinicalMedicine, do grupo The Lancet, em 8 de setembro de 2026, sob o título “Effects of oral salbutamol treatment on motor function and muscle strength in congenital myopathies (COMPIS): a single-centre, randomised, open-label, blinded-endpoint, crossover trial in Sweden”.
E o principal resultado merece atenção: os participantes apresentaram melhora significativa da função motora durante o período em que receberam Salbutamol, quando comparado ao período em que permaneceram apenas com o tratamento padrão de suporte. Em uma miopatia congênita, o tratamento de suporte pode envolver, conforme a necessidade de cada indivíduo, fisioterapia e reabilitação, exercícios orientados, acompanhamento respiratório, ortopédico e nutricional, uso de dispositivos de auxílio à mobilidade e tratamento de sintomas ou complicações.
Isso não significa que tenha sido encontrada uma cura para as miopatias congênitas, nem que o Salbutamol corrija as alterações genéticas responsáveis por essas doenças. Mas o estudo fornece uma evidência clínica controlada de que um medicamento já conhecido e utilizado há décadas para outras finalidades pode ter potencial como tratamento sintomático para melhorar a função motora em determinadas pessoas com miopatias congênitas.
COMO CONSIDEREI ESSA PESQUISA MUITO IMPORTANTE !
As miopatias congênitas constituem um grupo bastante heterogêneo de doenças musculares genéticas. Entre elas estão doenças relacionadas a genes como RYR1, ACTA1, NEB, SELENON, MYBPC1, TPM2 e TPM3, entre vários outros.
Até hoje, para a grande maioria dessas doenças, não existe um tratamento farmacológico curativo. O acompanhamento costuma ser baseado principalmente em medidas de suporte, como fisioterapia, reabilitação, acompanhamento respiratório, nutricional e ortopédico, além do manejo das diferentes complicações que possam surgir.
Por esse motivo, existe grande interesse científico na possibilidade de encontrar medicamentos que, mesmo não corrigindo a mutação genética, mas que possam melhorar a função muscular e, consequentemente, a qualidade de vida e a independência das pessoas afetadas.
É nesse contexto que surge o Salbutamol.
Embora seja conhecido principalmente como um medicamento broncodilatador utilizado em doenças respiratórias, o Salbutamol é um agonista dos receptores beta-2 adrenérgicos e existem evidências anteriores de que sua atuação pode ir além dos pulmões.
Relatos clínicos e estudos anteriores já haviam levantado a hipótese de que o Salbutamol poderia exercer efeitos benéficos sobre o músculo e sobre mecanismos envolvidos na função neuromuscular.
O que ainda faltava era testar essa hipótese de maneira mais estruturada e controlada em pessoas com miopatias congênitas.
Foi justamente essa a proposta do COMPIS.
O COMPIS foi realizado na Suécia e utilizou um desenho científico particularmente interessante: tratou-se de um estudo randomizado, controlado, aberto, cruzado e com avaliação dos resultados de forma cega.
Foram incluídos 18 participantes, sendo 11 meninos e 7 meninas, com idades entre 6,5 e 16 anos. Todos possuíam diagnóstico genético confirmado de miopatia congênita. A idade média dos participantes no momento da avaliação inicial era de aproximadamente 10,4 anos.
Segundo os pesquisadores, um aspecto especialmente importante foi que as doenças relacionadas ao RYR1 foi a composição genética do grupo: 7 participantes tinham alterações no RYR1; 4 no ACTA1; 3 no NEB; 1 no SELENON; 1 no MYBPC1; 1 no TPM2; e 1 no TPM3. Portanto, o RYR1 representou o maior subgrupo do estudo, correspondendo a 7 dos 18 participantes.
Entretanto, é importante fazer uma ressalva: o estudo foi desenvolvido para avaliar as miopatias congênitas como um conjunto, e o pequeno número de participantes de cada subtipo genético não permite concluir, isoladamente, qual foi a magnitude do efeito especificamente nos sete participantes com RYR1.
Essa distinção é muito importante para não transformar um resultado promissor em uma conclusão maior do que os próprios dados permitem.
CADA PARTICIPANTE FOI COMPARADO CONSIGO MESMO, FUNCIONANDO COMO SEU PRÓPRIO CONTROLE
Uma característica interessante do COMPIS foi seu desenho cruzado, ou crossover. Os participantes foram divididos aleatoriamente em dois grupos, levando também em consideração sua condição de deambulação.
Durante um período de 24 semanas, um grupo recebeu Salbutamol oral associado aos cuidados habituais, enquanto o outro permaneceu apenas com o tratamento padrão.
Depois houve um período de aproximadamente 4 semanas sem o medicamento, chamado de washout.
Em seguida, os grupos trocaram de posição: aqueles que anteriormente haviam recebido Salbutamol passaram para o período sem a medicação, enquanto aqueles que estavam sem o medicamento passaram a recebê-lo.
Esse desenho é particularmente interessante em doenças raras, nas quais o número disponível de participantes costuma ser pequeno.
Na prática, ele permite comparar o desempenho dos participantes em períodos com e sem o tratamento, aumentando a capacidade do estudo de detectar uma possível diferença provocada pelo medicamento.
OS PESQUISADORES MEDIRAM ASSIM A MELHORA DOS PARTICIPANTES
O principal instrumento utilizado pelos pesquisadores foi a Motor Function Measure-32, ou MFM-32.
A MFM-32 é uma escala desenvolvida para avaliar a função motora de pessoas com doenças neuromusculares. Ela contém 32 tarefas que analisam diferentes aspectos da capacidade funcional, incluindo atividades relacionadas à posição em pé e transferências, movimentos axiais e proximais e habilidades motoras distais.
Em termos simples, ela procura responder de maneira padronizada e mensurável a uma pergunta fundamental: A pessoa consegue realizar melhor determinadas funções motoras?
Esse foi o chamado desfecho primário do COMPIS, ou seja, a principal medida previamente escolhida pelos pesquisadores para determinar se o tratamento havia produzido benefício.
E foi justamente nessa medida que apareceu o resultado mais importante da pesquisa.
O PRINCIPAL RESULTADO FOI DE 3,61 PONTOS DE DIFERENÇA
Ao comparar os períodos de tratamento, os pesquisadores encontraram uma diferença média ajustada de 3,61 pontos na MFM-32 em favor do Salbutamol. O intervalo de confiança de 95% ficou entre 1,74 e 5,48 pontos, e o valor de P foi 0,0009.
Para quem não está acostumado com estatística, esses números podem parecer complicados. O ponto mais importante é que o resultado apresenta forte evidência estatística de que a diferença encontrada entre os períodos com e sem Salbutamol dificilmente seria explicada apenas pelo acaso.
Mas existe outra questão tão importante quanto a significância estatística, foi que segundo os autores do estudo, essa diferença foi grande o suficiente para representar uma mudança potencialmente relevante na vida do paciente. Ou seja, a diferença encontrada entre os tratamentos ultrapassou limites anteriormente descritos na literatura para uma mudança considerada clinicamente significativa em doenças neuromusculares de início congênito.
Isso torna o resultado especialmente interessante, pois não se trata apenas de uma diferença matemática detectada por uma análise estatística. A magnitude da melhora atingiu um nível que os pesquisadores consideram compatível com uma mudança funcional potencialmente relevante.
E O QUE ISSO SIGNIFICA PARA O RYR1 ?
Para mim, portador de Miopatia Congênita Centronuclear relacionada ao RYR1, esta talvez seja uma das perguntas mais importantes.
Dos 18 participantes, sete possuíam miopatias relacionadas ao RYR1, tornando esse o maior grupo genético dentro do estudo. Isso certamente torna os resultados particularmente interessantes para nossa comunidade.
Contudo, mantendo o rigor científico, o estudo não foi grande o suficiente para demonstrar, separadamente, que o Salbutamol apresenta exatamente o mesmo benefício em todas as diferentes alterações genéticas estudadas ou especificamente em todas as formas de miopatia relacionada ao RYR1.
As doenças relacionadas ao RYR1 apresentam enorme heterogeneidade. Existem diferentes mutações, diferentes mecanismos genéticos, formas dominantes e recessivas e uma grande diversidade de manifestações clínicas.
Portanto, não podemos transformar o resultado geral do COMPIS em uma garantia individual de resposta ao tratamento para todas as pessoas com RYR1. O que podemos dizer é que pessoas com alterações no RYR1 participaram diretamente do estudo e constituíram seu maior subgrupo genético, e que, considerando o conjunto dos participantes, houve uma melhora significativa da função motora durante o tratamento com Salbutamol.
Esse é um avanço importante.
SEGURANÇA E EFEITOS COLATERAIS
Outro aspecto avaliado foi a segurança com o uso da droga. O estudo não registrou eventos adversos graves ou eventos adversos graves inesperados relacionados ao tratamento.
Foram registrados dois eventos adversos durante o período de Salbutamol: aumento da glândula mamária e olhos secos.
Também ocorreram efeitos já conhecidos do Salbutamol e compatíveis com sua ação beta-adrenérgica: cinco participantes apresentaram palpitações e um apresentou tremor.
Esses resultados são importantes, mas não significam que o medicamento possa ser utilizado sem acompanhamento médico.
O Salbutamol oral produz efeitos sistêmicos diferentes daqueles de uma simples inalação (forma mais conhecida) utilizada ocasionalmente para broncoespasmo. Dose, frequência, condições cardíacas, outros medicamentos utilizados e características individuais precisam ser consideradas pelo médico.
Portanto, deixa- se uma nota importante, que este estudo não deve ser interpretado como uma recomendação para automedicação.
O SALBUTAMOL NÃO CORRIGE A MUTAÇÃO
Talvez esta seja uma das distinções mais importantes. O Salbutamol não é uma terapia genética e não corrige a mutação responsável pela miopatia congênita.
No caso das doenças relacionadas ao RYR1, por exemplo, ele não repara o gene RYR1 nem transforma um receptor de rianodina alterado em um receptor geneticamente normal.
Por isso, os próprios pesquisadores apresentam o Salbutamol como uma possível terapia sintomática. Essa diferença é fundamental. Uma terapia pode ser extremamente importante mesmo sem corrigir a causa genética da doença.
Se determinado tratamento for capaz de proporcionar mais função muscular, melhorar determinadas atividades motoras ou permitir melhor aproveitamento da capacidade muscular existente, isso pode representar um ganho relevante para quem convive diariamente com uma doença neuromuscular.
O RESULTADO FOI PROMISSOR, MAS A PESQUISA NÃO TERMINA AQUI
Percebo que os próprios pesquisadores mantêm cautela na interpretação dos resultados. O COMPIS foi um estudo realizado em um único centro, com apenas 18 participantes, crianças e adolescentes entre 6,5 e 16 anos.
Isso significa que ainda existem perguntas importantes.
Os mesmos resultados seriam encontrados em um estudo com 50, 100 ou mais participantes?
O benefício permaneceria após um, dois ou três anos de tratamento?
Adultos com miopatias congênitas responderiam da mesma maneira?
Pessoas com diferentes mutações no RYR1 apresentariam respostas semelhantes?
Existem determinados tipos de miopatia congênita que respondem melhor do que outros?
Existe alguma característica clínica ou genética capaz de prever quem será um bom respondedor ao Salbutamol?
Essas perguntas ainda precisam ser respondidas.
Por isso, os autores concluem que são necessários estudos multicêntricos maiores e com acompanhamento por períodos mais longos, tanto para confirmar os resultados quanto para determinar a duração dos benefícios observados.
O COMPIS MUDA ALGUNS PARADIGMAS E PODE DAR RUMO A NOVAS PESQUISAS
Durante muito tempo, a possibilidade de utilizar Salbutamol nas miopatias congênitas esteve baseada principalmente em observações clínicas, relatos individuais, pequenas séries de pacientes e hipóteses sobre seus possíveis mecanismos de ação.
O COMPIS acrescenta algo diferente a essa história, em que um ensaio clínico randomizado e controlado demonstrando melhora significativa da função motora durante o tratamento com Salbutamol em crianças e adolescentes com miopatias congênitas.
Isso não encerra a discussão científica, muito pelo contrário, provavelmente inaugura uma nova etapa. Os resultados precisam ser reproduzidos em grupos maiores, durante períodos mais longos e, idealmente, com número suficiente de participantes para analisar separadamente diferentes causas genéticas das miopatias congênitas.
Mas aquilo que anteriormente era principalmente uma hipótese terapêutica passa agora a contar com uma evidência clínica controlada bastante relevante.
UMA NOVA PEÇA EM UM QUEBRA-CABEÇA MUITO MAIOR
Para quem convive com uma doença rara, existe uma tendência compreensível de enxergar cada resultado positivo de pesquisa como a possível chegada de um tratamento definitivo.
Precisamos comemorar os avanços sem perder a cautela, porque o COMPIS não demonstrou a cura das miopatias congênitas. Também não demonstrou que todas as pessoas afetadas com uma doença relacionada ao RYR1 responderão ao Salbutamol.
Mas demonstrou algo importante: em um estudo clínico controlado, o período de tratamento com Salbutamol esteve associado a uma melhora da função motora superior ao período com apenas os cuidados habituais, e essa diferença alcançou magnitude considerada clinicamente significativa.
Para nós, uma população que ainda possui pouquíssimas ou nada de alternativas farmacológicas específicas, isso merece atenção.
Talvez o caminho para o tratamento das doenças raras não dependa apenas da descoberta de novas moléculas. Às vezes, um medicamento que já existe há décadas pode esconder uma possibilidade que ainda não havia sido adequadamente explorada.
É exatamente aí que entra o conceito de reposicionamento de drogas, que é investigar medicamentos já conhecidos para novas indicações, apoiando-se em conhecimento científico, observações clínicas e, finalmente, ensaios clínicos capazes de testar essas hipóteses.
O Salbutamol não corrige a mutação genética. Não representa uma cura. E ainda existem muitas perguntas a serem respondidas. Mas, depois do COMPIS, existe agora uma evidência clínica controlada de que ele pode representar uma possível opção de tratamento sintomático para melhorar a função motora de crianças e adolescentes com miopatias congênitas.
Para nós, que há tantos anos acompanhamos e aguardamos com esperança a busca por tratamentos para as miopatias relacionadas ao RYR1, esse é um resultado que merece ser conhecido, estudado e acompanhado de perto.
A ciência ainda não chegou ao final desse caminho. Mas o COMPIS acaba de acrescentar uma peça importante a ele.
NOTA SOBRE O USO DE INTELIGÊNCIA ARTIFICIAL
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REFERÊNCIA CIENTÍFICA
Effects of oral salbutamol treatment on motor function and muscle strength in congenital myopathies (COMPIS): a single-centre, randomised, open-label, blinded-endpoint, crossover trial in Sweden.
eClinicalMedicine, 2026; artigo 104186.
Publicado online em 8 de setembro de 2026.
DOI: 10.1016/j.eclinm.2026.104186
Registro do estudo: ClinicalTrials.gov NCT05099107 — COMPIS (Congenital Myopathy Intervention Study).
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Quando pensamos no desenvolvimento de um novo medicamento para tratar uma doença genética rara, normalmente imaginamos a criação de uma molécula completamente nova, desenvolvida especificamente para atuar naquela doença.
Mas existe outro caminho que também pode ser muito importante, o reposicionamento de drogas, tema que já abordei em outras postagens neste blog. O reposicionamento de drogas acontece quando um medicamento já utilizado para determinada finalidade passa a ser investigado para uma doença diferente, a partir de observações clínicas, relatos de pacientes, conhecimentos acumulados sobre seu mecanismo de ação e novas descobertas científicas.
Essa estratégia desperta um interesse especial para quem convive com uma miopatia relacionada ao RYR1, porque ainda não existe um tratamento específico aprovado capaz de tratar ou corrigir a causa genética dessas doenças.
Um dos exemplos que gostaria de falar a respeito nesta postagem é o Salbutamol,
medicamento tradicionalmente utilizado no tratamento de doenças respiratórias, principalmente a asma.
Mas o que um medicamento usado para facilitar a respiração poderia ter a ver com uma doença muscular? Para entender essa possibilidade, primeiro precisamos voltar a explicar sobre o funcionamento do músculo.
O RYR1 E O CONTROLE DO CÁLCIO NO MÚSCULO
O gene RYR1 fornece as instruções para a produção de uma proteína chamada receptor de rianodina tipo 1, também conhecida como RYR1. Essa proteína funciona como um importante canal de liberação de cálcio dentro da fibra muscular.
O cálcio é fundamental para que o músculo consiga se contrair. De maneira bastante simplificada, podemos imaginar o cálcio como uma espécie de “interruptor” da contração muscular. Quando o cérebro envia um comando para movimentarmos determinado músculo, ocorre uma sequência de eventos que leva o RYR1 a liberar cálcio armazenado no retículo sarcoplasmático para o interior da fibra muscular. Esse aumento do cálcio permite que a contração aconteça. Depois, porém, esse cálcio precisa ser retirado daquele espaço e novamente armazenado no retículo sarcoplasmático, para que o músculo consiga relaxar e esteja preparado para uma nova contração. Nesse processo, uma das principais estruturas responsáveis pela recaptura do cálcio é a SERCA, uma espécie de “bomba” que recolhe o cálcio e o transporta novamente para dentro do retículo sarcoplasmático.
É justamente aqui que a história começa a ficar interessante.
E SE O PROBLEMA ESTIVER NA “REGULAGEM” DO CÁLCIO ?
As mutações no RYR1 podem alterar o funcionamento do receptor de diferentes maneiras. Uma forma simples de imaginar esse processo é pensar no RYR1 como uma torneira. Quando o músculo precisa se contrair, essa torneira deve abrir, liberar uma quantidade adequada de cálcio e depois voltar ao seu estado de repouso.
Dependendo da alteração no RYR1, esse mecanismo pode não funcionar adequadamente. Em algumas situações, pode haver vazamento de cálcio; em outras, a liberação pode ocorrer de forma inadequada ou insuficiente.
Portanto, o problema não é simplesmente haver cálcio demais ou de menos. O músculo precisa controlar com enorme precisão quando o cálcio é liberado, quanto é liberado e com que eficiência ele é recolhido novamente. Quando essa regulagem é prejudicada, a fibra muscular pode funcionar de maneira menos eficiente.
É nesse contexto que surgiu uma das hipóteses para explicar um possível benefício do Salbutamol.
COMO O SALBUTAMOL PODERIA AJUDAR ?
Pesquisas sugerem que o Salbutamol pode influenciar diferentes mecanismos relacionados ao funcionamento da fibra muscular e, entre outras possibilidades, favorecer a expressão ou a atividade de proteínas envolvidas no manejo do cálcio, incluindo a SERCA1.
De maneira bastante simplificada, poderíamos imaginar o seguinte caminho: RYR1 alterado → controle inadequado do cálcio → funcionamento menos eficiente da fibra muscular.
E a hipótese seria: Salbutamol → estímulo de determinados mecanismos celulares e musculares → possível melhora no manejo do cálcio e na eficiência da fibra muscular.
É fundamental, entretanto, deixar uma coisa muito clara: o Salbutamol não corrige a mutação do RYR1. Ele não conserta o gene, não substitui o receptor RYR1 e não elimina a causa genética da miopatia.
A ideia é outra. Seria tentar fazer com que uma “máquina” que possui uma peça defeituosa consiga funcionar um pouco melhor utilizando outros mecanismos que continuam disponíveis. Além disso, o Salbutamol atua sobre receptores beta-adrenérgicos e pode desencadear diferentes sinais dentro da célula muscular. Existem hipóteses de que esses mecanismos possam favorecer aspectos relacionados à manutenção da fibra muscular, à força, ao funcionamento neuromuscular e, em determinadas condições, à transmissão na junção neuromuscular. O mecanismo exato pelo qual o Salbutamol poderia beneficiar pessoas com miopatias congênitas, entretanto, ainda não está completamente esclarecido.
E é justamente por isso que a pesquisa científica é tão importante.
DA OBSERVAÇÃO À PESQUISA CIENTÍFICA
Em 2018, o pesquisador Dr. Tokunbor A. Lawal, juntamente com outros pesquisadores, publicou uma revisão sobre as miopatias relacionadas ao RYR1 e suas possibilidades terapêuticas. O trabalho chamou a atenção para diferentes estratégias que poderiam ser investigadas, inclusive o uso de medicamentos já existentes como possíveis abordagens terapêuticas. Alguns anos depois, a possibilidade de utilização do Salbutamol em pessoas com miopatias congênitas avançou para uma investigação clínica estruturada.
A Dra. Eva Michael, neurologista e pesquisadora do Sahlgrenska University Hospital, em Gothenburg, na Suécia, participou do desenvolvimento do COMPIS - Congenital
Myopathy Intervention Study, estudo que investigou o uso oral de Salbutamol em pessoas com diferentes tipos de miopatias congênitas.
O estudo foi iniciado em 2021 e concluído em 17 de março de 2025. Foram incluídos 18 participantes, em um desenho randomizado, controlado e crossover, no qual os participantes passaram por diferentes períodos de tratamento e controle. O objetivo principal foi avaliar se o uso do Salbutamol poderia produzir melhora mensurável na força e na função muscular.
Existe, ainda, uma conexão muito especial entre essa pesquisa e a história que conto neste artigo.
Em 2022, durante o Primeiro Workshop Internacional de Pesquisas sobre Doenças Relacionadas ao RYR1, realizado em Pittsburgh, nos Estados Unidos, do qual tive a oportunidade de participar, a Dra. Eva Michael apresentou justamente o desenho do COMPIS e os objetivos dessa linha de investigação.
Além dos pesquisadores, a organização do encontro convidou também 11 indivíduos afetadas por doenças relacionadas ao RYR1, entre elas eu, para compartilhar nossas diferentes histórias de vida e experiências com a doença. O objetivo era aproximar a vivência dos pacientes da pesquisa científica, permitindo a troca de conhecimentos, dúvidas, necessidades e perspectivas com os pesquisadores presentes.
Mais do que relatar nossas histórias, tivemos a oportunidade de colaborar com a discussão sobre novas estratégias terapêuticas e, principalmente, de mostrar de forma muito concreta a urgência de quem convive diariamente com uma doença rara. Para nós, as pesquisas representam esperança, mas também carregam um anseio muito objetivo: que o conhecimento produzido nos laboratórios possa, cada vez mais, se transformar em resultados práticos capazes de aliviar sintomas, melhorar a qualidade de vida e, quem sabe um dia, contribuir para a cura dessas doenças.
Naquele momento, eu estava conhecendo uma pesquisa científica que, pouco tempo depois, acabaria se aproximando de maneira muito concreta da minha própria história.
MAS, AFINAL, EM QUE FASE ESTÁ ESSA PESQUISA ?
Quando falamos no desenvolvimento de um novo medicamento, normalmente pensamos na sequência tradicional de estudos clínicos de Fase I, Fase II e Fase III, até que o tratamento possa eventualmente chegar ao mercado. No caso do Salbutamol e do estudo COMPIS, entretanto, essa classificação não é tão simples.
No ClinicalTrials.gov, um dos principais registros internacionais de estudos clínicos, o COMPIS (NCT05099107) está classificado como “Fase Não Aplicável” (Not Applicable – N/A).
Para compreender essa classificação, é importante lembrar que o Salbutamol não é uma molécula nova. Trata-se de um medicamento utilizado há décadas, principalmente no tratamento de doenças respiratórias, e sobre o qual já existe amplo conhecimento de sua farmacologia e de seu perfil de segurança.
O que está sendo pesquisado é uma nova aplicação terapêutica para um medicamento já existente, estratégia conhecida como reposicionamento de drogas ou drug repurposing.
Por isso, a expressão “Fase Não Aplicável” não deve ser interpretada como se o COMPIS estivesse em uma etapa inicial ou tivesse menor importância científica. Significa, essencialmente, que esse tipo de investigação não se enquadra de maneira simples na sequência tradicional de fases utilizada no desenvolvimento de uma molécula completamente nova. Mais importante do que tentar classificar rigidamente o COMPIS como “Fase III” ou “Fase IV” é compreender onde essa pesquisa se encontra em seu caminho científico.
Uma hipótese que surgiu a partir de conhecimentos e observações anteriores avançou para um estudo clínico controlado e randomizado, desenvolvido para produzir evidências mais consistentes sobre a possível eficácia do Salbutamol nas miopatias congênitas.
O COMPIS foi concluído em março de 2025. Isso, porém, não significa que o Salbutamol já tenha sido comprovado como tratamento para essas doenças. Significa que essa etapa da investigação clínica chegou ao fim e que os dados obtidos precisam ser analisados, publicados e avaliados pela comunidade científica. É justamente essa a etapa em que nos encontramos atualmente.
Segundo a própria Dra. Eva Michael me informou, em agosto de 2026 ela estava trabalhando no processo de preparação e publicação dos resultados. Quando esses dados forem publicados, médicos, pesquisadores e pessoas que convivem com miopatias congênitas poderão compreender com maior precisão o que foi observado durante o estudo, qual foi a magnitude de um eventual benefício e se determinados grupos de pacientes responderam melhor do que outros.
Particularmente, considero muito importante que esses resultados também cheguem ao conhecimento de outros pesquisadores e da indústria farmacêutica. Se os achados forem favoráveis, poderão estimular novos estudos, investigações com grupos maiores de pacientes e até mesmo o desenvolvimento ou aperfeiçoamento de abordagens terapêuticas baseadas nesses mecanismos.
É justamente aí que está uma das grandes vantagens do reposicionamento de drogas. Em vez de começar do zero com uma molécula completamente nova, os pesquisadores partem de um medicamento sobre o qual já existe uma longa experiência de utilização em seres humanos. Isso pode tornar determinados caminhos da pesquisa mais rápidos e menos onerosos, sem eliminar, entretanto, a necessidade fundamental de demonstrar cientificamente a eficácia e a segurança para essa nova finalidade.
Ainda assim, a conclusão do COMPIS representa um passo importante.
Há alguns anos, a possibilidade de utilizar um medicamento conhecido, desenvolvido originalmente para outra finalidade, em pessoas com miopatias congênitas era principalmente uma hipótese sustentada por observações e estudos preliminares. Hoje, essa hipótese já avançou para uma investigação clínica estruturada, e o estudo foi concluído.
E é justamente isso que torna essa história tão interessante.
Um medicamento que existe há décadas para determinada finalidade passou a ser estudado sob uma perspectiva completamente diferente: não para corrigir a mutação do RYR1, mas para investigar se seria possível melhorar o funcionamento de um músculo afetado pela doença.
Se essa hipótese for confirmada cientificamente, benefícios relacionados à força, mobilidade, função muscular e outros aspectos do funcionamento neuromuscular poderão ganhar uma base científica muito mais sólida. Mas, neste momento, é fundamental manter a distinção entre aquilo que já foi observado, aquilo que está sendo investigado e aquilo que ainda precisa ser comprovado.
NO MEU CASO, ESSA HISTÓRIA DO SALBUTAMOL GANHOU UM SIGNIFICADO MUITO PESSOAL
Em setembro de 2023, quando iniciei o uso do Salbutamol, eu tinha 60 anos. Mas, antes de contar o que aconteceu comigo, preciso voltar um pouco no tempo e contextualizar com o que vinha acontecendo com minha condição física naquela época.
Minha história com a Miopatia Congênita Centronuclear relacionada ao RYR1 já era longa. Desde que nasci, convivo com manifestações da doença e, ao longo dos anos, percebi uma evolução progressiva das minhas limitações físicas, e, naquela época, eu vinha percebendo uma piora significativa da minha condição física.
Durante toda a minha vida, apesar das limitações e dificuldades físicas, sempre procurei manter uma rotina ativa. Faço fisioterapia diariamente, trabalho bastante e, dentro das minhas possibilidades, gosto de viajar, conhecer o mundo e aproveitar momentos de lazer com a minha família. Acima de tudo, procuro levar a vida de maneira positiva. Acredito sinceramente que essa atitude me ajudou a permanecer firme e a chegar relativamente bem à idade que tenho hoje.
Mas a pandemia de COVID-19 provocou uma interrupção importante nesse processo. Por causa do isolamento social e do cuidado para evitar uma contaminação, interrompi temporariamente a fisioterapia presencial, me afastei fisicamente do ambiente de trabalho e reduzi muito meus movimentos.
Antes da pandemia, eu já apresentava limitações de mobilidade. Há algum tempo sou aquilo que podemos chamar de cadeirante ambulante, ou seja, consigo caminhar determinadas distâncias em ambientes controlados, geralmente com o apoio de uma bengala, mas utilizo também a cadeira de rodas em outros deslocamentos. No entanto, com o isolamento social, a interrupção das atividades habituais e a grande redução dos meus movimentos, percebi uma piora muito significativa da minha condição física. Minha força diminuiu, minha mobilidade ficou muito mais limitada e passei a depender ainda mais da cadeira de rodas.
E talvez o aspecto mais difícil tenha sido a dor. Passei a conviver com maior rigidez e sensação de contratura muscular, além de problemas importantes na coluna e nos quadris, que contribuíam ainda mais para minhas limitações físicas.
Mesmo imaginando que parte dessa piora pudesse estar relacionada à evolução natural da minha miopatia, eu não conseguia simplesmente me conformar. Cada vez mais incomodado e preocupado, decidi que precisava reagir.
Comecei então a buscar alternativas que pudessem amenizar os sintomas, ajudar a recuperar parte do que eu vinha perdendo e, de alguma forma, mudar a direção daquele quadro.
A CONVERSA QUE MUDOU MINHA DIREÇÃO
Em agosto de 2023, procurei a opinião da Dra. Nicol Voermans, neurologista, professora de doenças musculares no Radboud University Medical Center, em Nijmegen, na Holanda, e pesquisadora com ampla experiência em doenças relacionadas ao RYR1.
Minha pergunta inicialmente estava relacionada ao Dantroleno, utilizado em situação de Hipertermia Maligna, mas que alguns neurologistas no Brasil estavam utilizando por via oral, experimentalmente, em pacientes com sintomas musculares semelhantes aos que estava sentindo na época.
A resposta da Dra. Nicol foi direta e, para mim, muito importante. Ela explicou que o dantroleno é um relaxante muscular e poderia, em determinadas situações, ajudar na redução de cãibras e mialgias relacionadas à atividade muscular excessiva. Por outro lado, mostrou cautela em relação ao seu uso em pessoas que, como eu, já apresentam fraqueza muscular em decorrência de uma miopatia congênita.
Foi então que ela me chamou a atenção para outra possibilidade, o Salbutamol.
Ela me fez lembrar sobre uma palestra apresentada na Conferência Internacional da Fundação RYR1 em julho daquele ano, em que ocorreu a exposição sobre o uso experimental do Salbutamol por indivíduos com Miopatia Congênita. A apresentação foi realizada pela Dra. Eva Michael, uma neurologista e pesquisadora sueca, no contexto do estudo COMPIS, e explicou que esse medicamento parecia especialmente interessante por ter um efeito estimulante sobre a junção neuromuscular e sobre a própria função muscular, e assim me ajudar com os sintomas relatados em pacientes com miopatia congênita.
A partir daquele contato, troquei e-mails com a Dra. Nicol e com a Dra. Eva Michael, expliquei a situação física em que me encontrava e recebi delas informações sobre a forma como o medicamento vinha sendo utilizado nas pesquisas e experiências clínicas.
Mas ambas foram muito cautelosas e deixaram claro que qualquer utilização deveria ser discutida com o neurologista que me acompanhava no Brasil, para que o tratamento somente fosse iniciado após avaliação médica e na ausência de contraindicações.
Essa conversa mudou minha direção.
Procurei meu neurologista e discutimos essa possibilidade. Ele considerou a ideia válida, inclusive porque já possuía experiência com o uso de Salbutamol em algumas doenças que afetam a transmissão neuromuscular, como o caso da Miastenia Gravis.
Foi assim que, em setembro de 2023, iniciei o uso do Salbutamol sob acompanhamento médico.
O que aconteceu a partir daí foi algo que eu jamais poderia prever. Comecei a perceber mudanças que, para mim, eram muito claras. Minha esposa, que acompanha de perto meu cotidiano e conhece perfeitamente minhas dificuldades, também percebeu com surpresa uma melhora física bastante evidente.
Essa história na linha do tempo começou então a ganhar outro significado: pandemia → isolamento e redução das atividades → perda de força e aumento das dores → busca por alternativas → conversa com a Dra. Nicol em agosto de 2023 → contato com a Dra. Eva → discussão com meu neurologista → início do Salbutamol em setembro de 2023 → nítida evolução física percebida nos meses seguintes.
O QUE ACONTECEU COMIGO ?
Depois de iniciar o Salbutamol, comecei a perceber mudanças que, para mim, eram muito claras. Quero deixar isso muito bem definido, não estou apresentando minha experiência como prova de eficácia do Salbutamol para pessoas com RYR1.
O que relato aqui é simplesmente minha experiência pessoal. Mas considero importante compartilhá-la porque foi justamente uma hipótese científica que me levou a discutir com meus médicos a possibilidade de utilizar um medicamento já existente.
Com o passar do tempo, percebi uma melhora significativa da rigidez e das dores nas costas e nos quadris. As mudanças foram percebidas tanto na região torácica e cervical, incluindo a região das escápulas, quanto na região lombar, nos quadris e na musculatura próxima às cabeças dos fêmures.
Mas talvez a mudança mais fácil de observar tenha acontecido na minha marcha. Eu costumava realizar diariamente um pequeno percurso de aproximadamente 50 metros. Antes do Salbutamol, esse trajeto levava muito mais tempo, exigia grande esforço e frequentemente precisava ser interrompido.
Depois de aproximadamente 20 a 30 dias utilizando o medicamento, percebi que conseguia fazer o mesmo percurso em cerca de um terço do tempo que levava anteriormente, sem precisar parar. Minha frequência cardíaca, que antes chegava aproximadamente a 125 batimentos por minuto durante aquele pequeno percurso, passou a ficar em torno de 90 batimentos por minuto. Minha respiração também parecia mais tranquila, menos ofegante. Eu continuava utilizando a bengala como apoio, mas percebia uma melhora evidente no equilíbrio, na força e na fluidez dos movimentos.
Outra mudança que considero enorme aconteceu durante a noite. Meu período de sono melhorou de uma maneira que costumo descrever como ter passado “da água para o vinho”. Parte dessa melhora veio do fato de eu não sentir mais com a mesma intensidade as dores e dormências nos quadris e nas costas durante a noite. Mas houve algo ainda mais significativo. Antes, eu precisava da ajuda da minha esposa para conseguir mudar de posição e me virar na cama. Depois, passei a conseguir fazer isso sozinho.
Para quem não convive com uma doença neuromuscular, talvez isso pareça uma conquista pequena. Para mim, representou um enorme ganho de independência.
Também comecei a perceber diferenças durante a fisioterapia e nas sessões de Pilates. Tanto minha fisioterapeuta, quanto a profissional de educação física que me acompanham há muitos anos observaram mudanças importantes no meu desempenho, incluindo melhora da força muscular, maior amplitude dos movimentos, possibilidade de introdução de novos exercícios e melhora do condicionamento cardiorrespiratório.
TRÊS ANOS DEPOIS: UM CICLO VIRTUOSO
É importante fazer agora um pequeno salto no tempo. Meu relato anterior descreve aquilo que comecei a perceber nos primeiros meses após iniciar o Salbutamol, em setembro de 2023. Mas aquela história não terminou ali. Eu não parei.
A melhora que percebi naquele primeiro momento, especialmente na força, no equilíbrio, na mobilidade e no condicionamento físico, acabou produzindo algo ainda mais importante, confiança.
Sentindo-me mais capaz, passei a me dedicar ainda mais à fisioterapia e às minhas
atividades físicas diárias. O ganho inicial me trouxe motivação para continuar. E quanto mais eu conseguia me movimentar e me exercitar dentro dos meus limites, mais condições eu tinha de preservar e ampliar aquilo que havia conquistado.
Pouco a pouco, foi se formando um verdadeiro ciclo virtuoso: mais força → mais movimento → mais condicionamento → mais confiança → mais motivação → mais atividade → novos ganhos → mais força → mais movimento → ... e então o ciclo recomeçava.
Não estou dizendo que esse processo aconteceu exclusivamente por causa do Salbutamol, muito pelo contrário, minha fisioterapia diária, os exercícios, a disciplina, o acompanhamento profissional e a persistência tiveram, e continuam tendo um papel fundamental. Mas acredito que o medicamento tenha sido um dos elementos que contribuíram para iniciar esse processo.
Hoje, em 2026, três anos depois, consigo olhar para trás e perceber que os ganhos acumulados são muito maiores do que aqueles que relatei inicialmente.
Continuo apresentando um nível basal de dificuldade, dependência e limitação física. Minha doença continua presente e existem limitações que fazem parte da minha própria condição. Mas, dentro dessa realidade, conquistei algo que para mim tem enorme valor, mais independência.
Hoje consigo tomar banho em pé e realizar outras atividades de higiene pessoal com muito mais autonomia. Voltei a dirigir meu carro, no meu ambiente de trabalho, consigo me deslocar sem depender permanentemente da ajuda de outra pessoa. E a distância que consigo percorrer caminhando atualmente, sempre com o apoio da minha bengala, é imensuravelmente maior do que aquela que conseguia percorrer três anos atrás.
A PERDA DE PESO E A MELHORA DA COMPOSIÇÃO CORPORAL
Outro fator que acredito ter contribuído de maneira importante para esse processo foi a perda de peso. Com o auxílio e acompanhamento de uma nutricionista, consegui reduzir a gordura corporal e melhorar minha composição corporal, preservando e favorecendo a massa magra.
Essa mudança também trouxe benefícios perceptíveis, especialmente em relação ao equilíbrio. Eu sentia que o volume e o peso concentrados na região abdominal alteravam meu centro de gravidade quando estava em pé, dificultando ainda mais minha estabilidade. Com a perda de peso e a melhora da composição corporal, percebi uma diferença significativa nesse aspecto.
Mais uma vez, isso mostra como provavelmente não existe uma única explicação para aquilo que aconteceu comigo.
O que vejo hoje é o resultado da interação de vários fatores: Salbutamol, fisioterapia, exercício, melhor condicionamento, redução de peso, melhora da composição corporal, acompanhamento profissional, disciplina e, principalmente, continuidade.
Talvez, para uma pessoa saudável, algumas dessas conquistas possam parecer pequenas. Para mim, representam muito. Representam liberdade, autonomia, qualidade de vida e mudança de perspectiva.
Quando comecei a utilizar o Salbutamol, buscava principalmente uma possibilidade de melhorar alguns sintomas e recuperar parte da força que havia perdido. Hoje percebo que aquela primeira melhora acabou criando condições para que eu pudesse fazer mais.
E fazer mais me permitiu conquistar mais. Por isso, quando penso nesses três anos, não consigo enxergar apenas o efeito de um medicamento. Enxergo uma combinação de fatores e uma sequência de oportunidades. Uma possível ajuda terapêutica me permitiu fazer um pouco mais.
Fazer um pouco mais aumentou minha confiança. A confiança aumentou minha disposição para me exercitar. O exercício trouxe novos ganhos. E novos ganhos abriram espaço para novos desafios.
Foi assim que uma pequena melhora se transformou em um caminho de conquistas sucessivas, um verdadeiro ciclo virtuoso.
E talvez essa seja uma das mensagens mais importantes que minha experiência pessoal possa transmitir: quando uma pessoa com uma doença neuromuscular conquista um pouco mais de força, mobilidade ou independência, esse pequeno ganho pode abrir espaço para muitas outras conquistas.
UMA EXPERIÊNCIA PESSOAL NÃO É UMA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA
Faço questão de reforçar essa ressalva. O que aconteceu comigo não significa que o Salbutamol funcionará da mesma maneira em todas as pessoas com doenças relacionadas ao RYR1.
As miopatias relacionadas ao RYR1 são extremamente heterogêneas. Existem diferentes mutações, diferentes mecanismos de doença, diferentes manifestações clínicas e diferentes graus de comprometimento.
Portanto, uma resposta positiva observada em uma pessoa não pode ser transformada automaticamente em recomendação de tratamento para outras. Minha experiência também não substitui os resultados de um ensaio clínico. Mas acredito que relatos como o meu podem ter um lugar importante nessa história.
Porque, muitas vezes, a ciência também começa com uma observação, “e se isso puder funcionar ?”, e essa observação gera uma pergunta que gera uma hipótese. A hipótese leva à pesquisa. A pesquisa produz evidências.
E, se essas evidências forem suficientemente consistentes, aquilo que um dia foi apenas uma possibilidade poderá eventualmente se transformar em uma nova alternativa terapêutica. Por isso, qualquer pessoa interessada nessa possibilidade deve conversar com seu médico, preferencialmente um profissional que conheça sua condição neuromuscular. Salbutamol é um medicamento, possui efeitos sistêmicos, pode apresentar efeitos adversos e não deve ser iniciado ou modificado com base exclusivamente em meus relatos pessoais como este.
TALVEZ O FUTURO ESTEJA EM MAIS DE UM CAMINHO
O Salbutamol é apenas um exemplo de uma estratégia que vem sendo investigada. Ao mesmo tempo em que pesquisadores trabalham no desenvolvimento de medicamentos especificamente direcionados aos mecanismos envolvidos nas doenças relacionadas ao RYR1, outros estudam medicamentos que já existem e que podem atuar sobre diferentes etapas do funcionamento muscular.
O objetivo final, porém, é o mesmo, encontrar maneiras de fazer com que pessoas que convivem com uma doença genética neuromuscular possam ter mais força, mais mobilidade, menos limitações e, principalmente, mais independência e qualidade de vida.
No meu caso, o Salbutamol não eliminou minha doença. A mutação no RYR1 e a Miopatia Congênita Centronuclear continuam presentes, mas minha experiência pessoal me fez perceber algo que considero muito importante. Costumo fazer uma analogia dizendo que a mutação genética que tenho no RYR1 é como um “defeito de fábrica”. Nasci com ele. Talvez ainda não saibamos como corrigir definitivamente essa peça. Mas isso não significa que não possamos procurar outras maneiras de fazer a máquina funcionar melhor.
Depois de tudo que vivi nos últimos anos, eu acrescentaria uma frase a essa analogia, “Às vezes, não precisamos necessariamente consertar a peça defeituosa para tentar fazer a máquina funcionar um pouco melhor.”
Talvez essa seja justamente uma das grandes esperanças que o reposicionamento de drogas e tantas outras linhas de pesquisa estão trazendo para quem convive com uma miopatia relacionada ao RYR1.
Ainda existem muitas perguntas sem resposta. Precisamos conhecer os resultados completos do COMPIS, saber quem realmente pode se beneficiar, em que intensidade, por quanto tempo, com quais doses, quais limitações e quais possíveis efeitos adversos.
Precisamos de mais pesquisas. Mas uma coisa mudou. Hoje existem caminhos sendo
investigados. E, para quem durante tantos anos ouviu que não havia tratamento específico para sua doença, ver a ciência fazendo novas perguntas já representa uma enorme mudança de perspectiva.
Cada pesquisa concluída abre espaço para novas perguntas. Cada resultado pode levar a uma nova hipótese, e assim abrir um novo caminho. E, para quem vive com uma doença rara, um novo caminho já pode significar muita esperança.
REFERÊNCIAS CIENTÍFICAS E FONTES
As informações científicas apresentadas neste artigo foram baseadas principalmente nas seguintes fontes:
OBSERVAÇÃO
Este artigo combina informações provenientes da literatura científica com minha experiência pessoal como indivíduo afetado por uma miopatia relacionada ao RYR1, e em alguns pontos teve a intervenção do auxílio de ferramentas de IA - Inteligência Ampliada. Meu relato sobre os efeitos percebidos após o início do uso do Salbutamol não deve ser interpretado como evidência científica nem como recomendação de tratamento.
O Salbutamol é um medicamento e sua utilização para uma finalidade diferente daquela para a qual é tradicionalmente aprovado deve ser avaliada individualmente por um médico, considerando possíveis benefícios, contraindicações e efeitos adversos.
Durante muitos anos, nós que convivemos com as miopatias relacionadas ao gene RYR1 ouvimos que não existia um tratamento capaz de atuar diretamente na causa da doença. O acompanhamento da doença sempre esteve baseado em fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte.
Nos últimos anos, porém, esse cenário começou a mudar. Tive a oportunidade de testemunhar essa transformação de perto quando, em 2022, fui convidado a participar do Primeiro Workshop Internacional de Pesquisas sobre Doenças Relacionadas ao RYR1, promovido pela Fundação RYR-1, em Pittsburgh, nos Estados Unidos. O evento reuniu 45 pesquisadores presencialmente e outros 10 de forma virtual, representando 11 países. Todos estavam envolvidos em diferentes linhas de pesquisa voltadas ao desenvolvimento de tratamentos e, futuramente, da cura para as doenças relacionadas ao RYR1. Além de apresentarem seus avanços científicos, os pesquisadores puderam trocar experiências e discutir estratégias para acelerar o progresso dessas investigações.
O maior impacto que esse encontro causou em mim foi perceber que nós, pacientes e familiares, não estávamos sozinhos nem esquecidos em meio às nossas dores, limitações e expectativas. Havia dezenas de cientistas dedicando suas carreiras à compreensão da doença e à busca de uma solução que, até poucos anos antes, parecia distante.
Recentemente, tive novamente a alegria de receber uma notícia que reforça essa esperança e demonstra que aquelas pesquisas continuam avançando. Um dos projetos apresentados naquele workshop envolvia uma molécula experimental conhecida, na época, como ARM210. Hoje, esse medicamento recebeu o nome de Surlorian e desponta como uma das pesquisas mais promissoras na área.
O Surlorian (ARM210, S48168), um medicamento experimental desenvolvido para corrigir um dos principais mecanismos responsáveis pela fraqueza muscular em muitos pacientes com mutações no RYR1. Trata-se de uma pequena molécula desenvolvida para atuar diretamente sobre o defeito funcional do receptor de rianodina (RYR1), estabilizando o canal de cálcio e reduzindo o chamado “vazamento de cálcio” (leaky RYR1), um dos principais mecanismos envolvidos em muitas variantes da doença. Embora ainda esteja em fase de estudos clínicos, os resultados obtidos até o momento têm despertado grande interesse da comunidade científica e renovado a esperança de que, pela primeira vez, possa surgir uma terapia direcionada especificamente para essas doenças raras.
Como o Surlorian funciona?
Nas miopatias relacionadas ao RYR1, muitas mutações tornam o canal RYR1 instável. Em vez de permanecer fechado quando o músculo está em repouso, ele permite a saída contínua de cálcio do retículo sarcoplasmático. Essa perda de cálcio reduz a eficiência da contração muscular, favorece fadiga e contribui para a fraqueza muscular.
O Surlorian age como um modulador alostérico do RYR1, ajudando o canal a permanecer fechado quando deveria estar em repouso. Dessa forma, restaura parcialmente o equilíbrio do cálcio dentro da fibra muscular, melhorando sua capacidade de contração. O medicamento é considerado “mutation-agnostic”, ou seja, seu mecanismo de ação pode beneficiar diferentes mutações do RYR1 que provoquem vazamento do canal, sem depender de uma mutação específica.
Atualização sobre os resultados obtidos pela pesquisa até agora
Os estudos de Fase 1 demonstraram que o medicamento apresentou:
Na dose de 200 mg por dia, alguns participantes apresentaram:
Embora esses resultados tenham envolvido um número pequeno de participantes, eles foram considerados suficientemente promissores para justificar estudos maiores.
Estágio de estudo de Fase 2
Em 2026 foi iniciado um estudo internacional de Fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, destinado a avaliar de forma mais robusta a eficácia do Surlorian em adultos com miopatia autossômica dominante relacionada ao RYR1.
Os principais objetivos são verificar se o medicamento consegue:
O estudo utiliza um desenho cruzado (cross-over), em que todos os participantes recebem tanto o medicamento quanto o placebo em momentos diferentes, seguido por uma fase de extensão aberta, na qual todos poderão utilizar o Surlorian por até 12 meses. Estão sendo recrutados aproximadamente 28 participantes em centros europeus.
Perspectivas
O Surlorian representa uma mudança importante de paradigma porque, diferentemente dos tratamentos atuais, que são principalmente fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte, ele busca corrigir um dos mecanismos fundamentais da doença.
Ainda não há evidências de que seja uma cura. Entretanto, se os estudos de Fase 2 confirmarem os resultados preliminares, o medicamento poderá se tornar a primeira terapia direcionada especificamente às miopatias relacionadas ao RYR1, oferecendo uma alternativa capaz de reduzir a fraqueza muscular e a fadiga em muitos pacientes.
No meu caso, como portador de miopatia congênita centronuclear relacionada ao RYR1, essa linha de pesquisa é especialmente relevante. Ainda será necessário confirmar, por meio dos estudos clínicos, quais subtipos e variantes do RYR1 respondem melhor ao tratamento, mas o fato de o Surlorian atuar sobre o mecanismo de vazamento do canal, e não sobre uma mutação específica, faz com que exista uma expectativa considerável para diferentes formas de miopatia associadas ao RYR1.
Dos Trabalhos
Pesquisa focada nos receptores de rianodina para o tratamento de doenças graves
Os receptores de rianodina (RYRs) são canais iônicos que regulam o fluxo intracelular de cálcio em praticamente todos os tipos celulares. Devido ao seu papel central na biologia humana, os RYRs constituem alvos terapêuticos promissores, estando associados a uma ampla gama de condições, incluindo doenças cardiovasculares graves, suscetibilidade a hipertermia maligna e miopatias esqueléticas.
RyCarma Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que está desenvolvendo uma nova classe de drogas experimentais de “pequena molécula”, denominada Rycals®, desenvolvida para reparar os RYRs, que são essenciais para a função muscular. Receptores com vazamento, que permitem o fluxo anormal de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático para o citoplasma, contribuem para a progressão de doenças cardiovasculares e de doenças do músculo esquelético (miopatias) com risco inclusive de morte.
Os canais de receptores de rianodina, controlados pelo gene RYR-1, promovem a contração muscular por meio da regulação de íons cálcio intracelulares.
Em condições normais de funcionamento, os íons cálcio são armazenados no retículo sarcoplasmático (RS) quando os canais do receptor de rianodina estão fechados, permite o relaxamento da célula muscular.
A liberação de íons cálcio armazenados no retículo sarcoplasmatico (RS) para dentro do citoplasma, através dos canais receptores de rianodina abertos, desencadeia a contração muscular. Para facilitar os ciclos de contração e relaxamento muscular, a SERCA bombeia os íons cálcio de volta para o retículo sarcoplasmático (RS).
Em condições patológicas, canais RYR com vazamento provocam um fluxo desregulado de íons cálcio para o citoplasma, prejudicam a função muscular e levam a um consumo excessivo de ATP devido à sobrecarga adicional sobre a SERCA. SERCA significa Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase. Trata-se de uma proteína de membrana vital, que atua como bomba em células musculares, utilizando energia química (ATP) para transportar íons de cálcio do fluido celular de volta para o seu local de armazenamento.
Surlorian (ARM210)
A RyCarma Therapeutics está desenvolvendo o Surlorian para tratar a disfunção do RYR que contribui para a progressão de quadros clínicos envolvendo o músculo cardíaco e esquelético, independentemente da causa subjacente do mau funcionamento do receptor.
O Surlorian, é um Rycal® desenvolvido para reparar receptores de rianodina (RYRs) que apresentam vazamento decorrente de mutações genéticas ou de modificações pós-translacional acumuladas devido ao estresse fisiológico e celular. Os Rycals® são moduladores alostéricos de receptores de rianodina que se ligam preferencialmente aos receptores com vazamento, sem bloquear o canal de cálcio.
Por fim, eu concluiria por dizer que o Surlorian ainda não representa cura, nem tão pouco tratamento para as doenças relacionadas ao RYR1, e será necessário aguardar novos passos da pesquisa e os resultados dos estudos clínicos para confirmar sua eficácia e identificar como e quais pacientes poderão se beneficiar do tratamento. Ainda assim, pela primeira vez na minha vida, posso dizer que existe um medicamento que está sendo desenvolvido para atuar diretamente em um dos mecanismos centrais da doença, e isso, por si só, já representa um marco histórico para toda a comunidade RYR1. Como portador de uma doença relacionada ao RYR1, acompanho cada avanço com esperança, mas também com responsabilidade, valorizando a ciência séria e baseada em evidências. Continuarei como parte de minha missão com o SorRYR-1 acompanhando de perto essa e outras pesquisas, compartilhando tanto aqui no Blog, quanto no Instagram informações confiáveis e atualizadas, porque acredito que conhecimento e pesquisa são os caminhos que nos aproximam de um futuro com tratamentos cada vez mais eficazes e, quem sabe um dia, da tão sonhada cura. E peço a Deus por nossas futuras gerações.
Obrigado RyCarma Terapeutics, obrigado The RYR1 Foundation, obrigado a todos cientistas, e pessoas que advogam a nosso favor.
Na última postagem entitulada, A Importância das Intervenções No Estilo de Vida Para Controle Dos Sintomas da Miopatia Congênita Centronuclear, fiz uma abordagem sobre a importância das condutas multidisciplinar e individualizada, focada na reabilitação e no suporte contínuo para otimizar a funcionalidade e o bem-estar. Esse estilo de vida, seria sustentado por um tripé de condutas, sintetizado no Controle de Stress, Nutrição, e Atividade Física.
Seguindo essa linha de entendimento, gostaria de compartilhar com o leitor sobre minha experiência pessoal, enquanto portador de Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação genética no RYR-1 com herança autossômica recessiva, com o acompanhamento nutricional que faço com a Dra Victoria Pitombo. Como tanto, segue as gentis palavras da Dra Victoria sobre nossa relação enquanto paciente, e logo a seguir você verá um estudo, base do trabalho aplicado no meu programa nutricional e de suplementação.
" Desde o início do nosso acompanhamento, o que mais me marca no Orlando é o comprometimento real que ele tem com a própria saúde. A nossa relação vai muito além de prescrições: é uma parceria construída com confiança, escuta e respeito por um corpo que exige atenção minuciosa devido à Miopatia Congênita Centronuclear. Cada ajuste que eu faço, desde a ingestão proteica até orientações de digestão e hidratação, tem um propósito maior: proteger sua musculatura, preservar funcionalidade, reduzir estresse oxidativo e garantir mais autonomia e qualidade de vida para ele.
Ao longo desses meses, construímos uma nutrição precisa e totalmente personalizada: calorias calibradas para preservar massa muscular e reduzir gordura abdominal, além de suplementos escolhidos para otimizar função neuromuscular sem gerar desconforto gastrointestinal. Tudo específico para o Orlando. Ver a evolução dele, melhora da autoestima, engajamento e confiança no processo (que ainda temos muito pela frente!) é uma das partes mais gratificantes do nosso trabalho juntos. " Dra Victoria Pitombo
NOTA IMPORTANTE: O estudo apresentado a seguir deve ser entendido como elemento de base científica, portanto, o programa de nutrição e suplementação para cada indivíduo deve ser altamente individualizado e baseado na avaliação clínica, estado nutricional atual e exames laboratoriais. Para garantir segurança e eficácia, as intervenções nutricionais e a suplementação devem ser sempre orientadas e conduzidas por um médico e um nutricionista especializados ou com conhecimento em doenças neuromusculares.
Dra. Victoria C. Pitombo - CRN 58214
℘ Nutricionista especializada a nível de Residência em doenças crônicas pelo Hospital do Coração (Hcor)
℘ Nutricionista Funciona(VP), Esportiva e com especialidade em Obesidade (USP)
Nutrição e Suplementação na Miopatia Congênita Centronuclear Associada à Mutação no Gene RYR1: Evidências Atuais e Considerações Clínicas
As miopatias relacionadas ao gene RYR1 englobam o grupo mais prevalente de miopatias congênitas, incluindo fenótipos como miopatia centronuclear. A mutação compromete a função do receptor rianodina, responsável pela liberação controlada de cálcio intracelular durante a contração do músculo. Como resultado, observam-se fraqueza de predomínio proximal, fadiga rápida, intolerância ao exercício, risco maior de hipertermia maligna e, em muitos casos, comprometimento respiratório.
Embora ainda não exista uma cura, percebe-se consenso crescente de que intervenções nutricionais e suplementação direcionada desempenham um papel importante no tratamento das miopatias. Isso inclui uma melhora na preservação da função muscular, na proteção óssea e na modulação do estresse oxidativo, todos aspectos centrais na fisiopatologia dessa condição.
1. Fundamentos do manejo nutricional
Adequação energética e composição corporal
Pacientes com miopatias congênitas apresentam gasto energético variável, podendo evoluir com desnutrição ou excesso de peso. Ambos são prejudiciais à função muscular e respiratória. Assim, a ingestão energética deve ser individualizada, sempre com foco na preservação da massa magra.
Proteína e estímulo anabólico
A literatura mostra que em doenças neuromusculares a ingestão proteica deve ser 1,2–1,5 g/kg/dia, distribuída ao longo do dia. Para alguns pacientes, pode-se extrapolar a ingestão para até 2g/kg/dia.
A distribuição da proteína ao longo do dia (em no mínimo 4 refeições), otimiza a síntese proteica muscular e reduz períodos de catabolismo, especialmente importante em indivíduos com fadiga crônica e menor resposta anabólica.
2. Suplementação baseada em plausibilidade fisiológica e evidência
Creatina Monohidratada
A creatina possui o potencial de aumentar a disponibilidade de fosfocreatina e melhora a ressíntese de ATP, mecanismo útil em condições que cursam com fadiga muscular rápida. Ensaios clínicos em outras doenças neuromusculares demonstram melhora modesta, mas consistente, na força e na resistência.
Dose usual: Em pacientes com Miopatia congênita centronuclear, o ideal é calcular a dose por kg de peso. Exemplo: Se o paciente pesa 67kg ele deve consumir 67kg x0,1 = 6.7g de creatina por dia.
Leucina
A leucina ativa a via mTOR, estimulando a síntese proteica muscular que é um processo frequentemente diminuído em miopatias com limitação funcional.
Na maioria das vezes, só o suporte de leucina via alimentos não é suficiente, então é interessante suplementar. Dose utilizada em estudos: 2–3 g junto com as refeições principais 2 a 3x por dia, dependendo do paciente. Ou, o paciente pode consumir a leucina 1x ao dia no período noturno.
N-acetilcisteína (NAC)
O estresse oxidativo é um dos mecanismos envolvidos na disfunção do RYR1. A NAC é precursora de glutationa e moduladora do sistema redox. Ensaios clínicos mostram segurança, embora os efeitos em marcadores oxidativos sejam variáveis.
Dose usual: 600–1200 mg/dia.
Outros antioxidantes relevantes
O desequilíbrio redox presente em mutações do RYR1 motiva o uso de antioxidantes adjuvantes:
Vitamina B12
A deficiência de B12 agrava fadiga, fraqueza e neuropatia, podendo intensificar limitações motoras já presentes.
Indicação: quando há deficiência documentada ou fatores de risco.
Doses usuais: 500–1000 mcg/dia (oral) ou protocolo IM médico.
Vitamina D e Cálcio - papel central para músculo e osso
Vitamina D
Há maior prevalência de deficiência de vitamina D em doenças neuromusculares, associada a redução da força, pior função respiratória e menor densidade óssea.
A suplementação e doses deve ser guiada por dosagem sérica (25-OH).
Cálcio
Por que o cálcio é tão importante nesses pacientes ?
O cálcio é o íon mais importante da contração muscular e justamente o elemento cuja movimentação é regulada através do receptor rianodina (RYR1). Em pacientes com mutações nesse gene, ocorrem algumas alterações no fluxo de Ca²⁺, como liberação excessiva ou dificuldade de recaptura, contribuindo para: fadiga precoce;maior risco de dano estrutural das fibras; dificuldade de relaxamento muscular e piora de sintomas ao esforço.
Além disso, muitos pacientes apresentam baixa densidade mineral óssea devido à imobilidade, baixa massa muscular, ingestão reduzida ou pouca exposição solar. Assim, o cálcio torna-se essencial tanto para a função muscular quanto para a prevenção de osteopenia e fraturas, que impactam diretamente mobilidade e autonomia.
Recomendações gerais:
L-Tirosina
A L-tirosina é precursora de catecolaminas e pode modular aspectos de vigília, foco e tolerância ao esforço, elementos frequentemente prejudicados em miopatias crônicas. Estudos sugerem benefício potencial em quadros de fadiga central.
Dose usada em protocolos clínicos: 500–2000 mg/dia.
Considerações finais
Embora a miopatia centronuclear por mutação no RYR1 não possua ainda um tratamento curativo, o manejo nutricional adequado e a suplementação estratégica apresentam papel importante no suporte à função muscular, no controle do estresse oxidativo, na proteção óssea e na melhoria da capacidade funcional diária.
Intervenções como adequação proteica, creatina, leucina, vitamina D e cálcio, NAC, antioxidantes, vitamina B12 e L-tirosina possuem fundamentos fisiológicos consistentes e vêm sendo incorporadas progressivamente à prática clínica, sempre de forma individualizada e integrada ao acompanhamento multiprofissional.
Desde que nasci, eu fui desafiado pelos sintomas de uma doença que me fazia ser diferente de outras crianças, ela me confrontava a todo tempo, me causava limitações físicas funcionais progressivas, e assim, causava a mim e à minha família um turbilhão de questionamentos e dúvidas sobre do que se tratava. Diante dos diagnósticos e prognósticos que recebia, dos mais piores possíveis, assim como pela falta de uma solução com um possível tratamento, eu, com toda minha inocência e intuito, resolvi que a melhor coisa que tinha a fazer era viver, e viver com intensidade, buscando a superação das minhas limitações, potencializando assim minha capacidade com o que tinha de físico, emocional, e intelectual. E sempre digo que apesar de tudo, eu nunca me vi no espelho como uma pessoa diferente, e neste contexto de vida, brinquei, namorei, me formei, casei, trabalhei muito, tive dois filhos, enfim, enquanto isso o mundo foi girando, a ciência descobrindo e explicando as coisas, até que quando tinha 44 anos, obtive meu diagnóstico sobre minha doença, ou seja, que tinha uma mutação no gene RYR1, e que me causava uma doença chamada de Miopatia Congênita Centronuclear, e que isso é que era a responsável pela condição que vivia desde que nasci. Pois bem, não mudou nada na minha vida, a não ser que descobri o endereço e nome da minha doença, o resto foi que ela era uma "Doença Rara", incurável e sem tratamento, e por fim, que pouco se conhecia sobre ela no meio médico-científico.
Sempre fui uma pessoa muito resiliente, que não só tem a força interior para enfrentar a realidade, por mais dura que seja, mas também tem a ambição intelectual e pessoal para moldar ativamente minha realidade em uma vida melhor, ou como diz minha mãe, mais "suave". Sempre fui uma pessoa da mente muito aberta ao conhecimento, ao questionamento, à observação, ao aprendizado, e
essas minhas características não me fizeram ser uma pessoa acomodada. Não saber a princípio qual era doença que me acometia, e posteriormente descobri-la, e o pior que não tinha cura ou tratamento, nunca me causou sentimentos negativos, muito pelo contrário, me impulsionou a buscar viver melhor, mas também ao conhecimento.
A busca pelo conhecimento teórico sobre o mecanismo de funcionamento do gene, o RYR1, e como ele interferia no meu corpo foi um grande marco para meu conhecimento intelectual, assim como satisfação interna para minhas ansiedades. Contudo, o conhecer de perto, praticamente quase podendo o “tocar”, foi uma de minhas maiores experiências que já tive nesta minha peregrinação em busca de saber sobre a doença que me acomete desde que nasci. E isso se deu, depois de muito tempo, especificamente, recentemente, na última Conferência de Família e Workshop de Pesquisa do RYR1, realizada em julho de 2025 em Pittsburgh, EUA, durante uma reunião particular com o Dr. Filip Van Petegem. Na oportunidade, pude assistir um vídeo com a reconstituição em 3D “do meu RYR1”, ao mesmo tempo que o escutava fazer uma explanação específica sobre minha mutação. Dr. Van Petegem lidera um laboratório de pesquisa no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular na Universidade da Colúmbia Britânica (UBC), Vancouver, Canadá, no qual utiliza a cristalografia de raios X e microscopia crioeletrônica para estudar suas estruturas 3D, o que proporciona estudar a estrutura e função dos canais iônicos, com foco no músculo cardíaco e esquelético, e isso inclui o Receptor de Ryanodine (RyR). Um dos trabalhos do Dr Petegem consiste na importante abordagem em determinar as estruturas tridimensionais muito detalhadas desses canais do RYR1, permitindo a análise dos efeitos diretos das mutações na estrutura, e consequente interferência física no indivíduo afetado.
A título ilustrativo e como exemplo, gostaria de compartilhar com o leitor dessa postagem um pequeno vídeo criado pelo Dr Van Petegem, a partir da técnica acima descrita, da variante do meu RYR1 com a respectiva mutação genética. O vídeo lhe permitirá entender melhor a complexidade da estrutura molecular do gene RYR1, descrita na postagem anterior, O GIGANTE DO GENOMA QUE FAZ OS MÚSCULOS SE MOVEREM, e que neste caso se trata do meu RYR1.
O Vídeo
Para orientar um pouco melhor a apresentação deste vídeo, e assim entender o que acontece com meu gene RYR1, veja a seguir algumas da partes importantes da apresentação:
1). cada esfera que você vê representa um átomo individual;
2). o vídeo começa com uma visão 'top', ou seja, por cima do RYR1. Olhando no fundo da parte central, está a região chamada de 'poro', onde os íons de cálcio podem passar;
3). o vídeo amplia a localização da minha variante, E1175K. O aminoácido do 'tipo selvagem' é o chamado 'E', também conhecido como 'Glu' ou 'Glutamato'. Este aminoácido tem a propriedade especial de carregar carga negativa. No vídeo, este E1175 é mostrado em vermelho;
4). pode-se ver que o E1175 está apontando para outro aminoácido em uma cor diferente, em azul. Esse aminoácido, conhecido como 'R' ou 'Arg' ou 'Arginina', é especial porque carrega uma carga positiva. Assim, em pessoas sem nenhuma variante RYR1, haverá normalmente uma atração entre o 'E' carregado negativamente em vermelho, e o 'R' carregado positivamente em azul;
5). na variante demonstrada (a minha no caso), o E1175 carregado negativamente é substituído por 'K'. Este aminoácido, também conhecido como 'Lys' ou 'Lysine', também carrega carga positiva. Portanto, a variante não apenas abole a interação positivo-negativa normal, mas também coloca um aminoácido carregado positivamente (K) ao lado de outro (R), e isso desestabiliza a proteína. Por causa disso, o RYR1 se torna mais móvel e o poro pode abrir mais facilmente, ou seja, não funcionar da maneira correta. Esse defeito leva a um 'vazamento' de cálcio, que pode danificar o funcionamento normal dos músculos.
(VIDEO 1)
(VIDEO 2)
O RYR1 é um dos maiores genes do corpo humano, e é responsável para o funcionamento dos nossos músculos.
O gene RYR1 (Receptor de Rianodina 1) é um dos maiores e mais complexos genes do genoma humano. Ele contém mais de 100 exons e cerca de 15 mil pares de bases na sua sequencia de DNA, abrangendo uma grande extensão no cromossomo 19. A estimativa é que o gene RYR1 tenha cerca de 2 milhões de átomos, e esse é somente um cálculo de aproximação, pois a quantidade exata pode variar dependendo da sequência específica de nucleotídeos.
Para se ter uma idéia da complexidade do RYR1, ele é imensamente maior e mais complexo do que moléculas simples como da água, tão crucial para nossa vida, e a título de comparação, pasmem ! …o RYR1 tem 2 milhões de átomos, e a água, também conhecida como H20, tem somente 3 átomos.
O gene RYR1 que é crucial para a função do receptor de rianodina, que é um canal de cálcio localizado no Retículo 
Sarcoplasmático (RS) das células musculares esqueléticas, e desempenha um papel importante no controle de liberação de íons de cálcio para dentro das células musculares, essencial no mecanismo de funcionamento do músculo, especificamente fundamental para o Acoplamento Excitação-Contração (AEC), processo de contração e relaxamento muscular. O processo funciona assim: 1). O sinal nervoso (potencial de ação) atinge o receptor DHPR na membrana da célula; 2). O DHPR, que está ligado mecanicamente ao RYR1, ele é acionado e abre o canal RYR1; 3). O RYR1 aberto libera grandes quantidades de cálcio (Ca2+) do RS para o citoplasma; 4). O cálcio dispara a contração muscular ao permitir a interação Actina-Miosina; 5). Para o relaxamento, o sinal cessa, o RYR1 se fecha, e rapidamente retorna o cálcio do citoplasma, devolvendo-o ao RS.
Em resumo, o RYR1 atua como o principal portão de saída do cálcio do reservatório intracelular. Ele é o mediador essencial que garante que o comando elétrico do nervo seja traduzido em movimento mecânico, controlando a entrada abrupta de cálcio que inicia a contração e, consequentemente, permitindo que a sua reabsorção finalize o processo para o relaxamento.
Como disse no início deste texto, devido ao tamanho e complexidade do RYR1, mutações nesse gene podem estar associadas a várias doenças musculares, incluindo:
O estudo científico do RYR1 é importante para entender essas condições ou doenças, e desenvolver tratamentos adequados em busca de minimizar seus efeitos e sintomas, pensando até na sua própria cura. Além disso, a análise genética pode ajudar em diagnósticos precoces e na prevenção de complicações associadas a essas doenças.
Durante o tempo que tenho acompanhado a movimentação de informações em torno das questões relacionadas ao RYR1, observo um grande esforço da comunidade científica em busca de entender o mecanismo de funcionamento deste complexo e grandioso gene, grande no tamanho, mas sobretudo grande em sua importância. Essas questões fazem com que o desafio ainda seja maior não só por conta dos indivíduos que têm uma doença a ele relacionada, mas também para compreensão sobre o impacto do envelhecimento celular em qualquer outro indivíduo. Observo também um grande movimento de trabalhos sendo desenvolvidos por cientistas de toda parte do mundo em busca de desenvolver uma droga para tratamentos adequados, para de repente ao menos minimizar seus efeitos e sintomas, até sua cura das doenças relacionadas ao RYR1. Particularmente, minha percepção é que as pesquisas através da técnica de reposicionamento de drogas, também chamado de redirecionamento de fármacos têm se mostrado mais promissoras no curto prazo. O “reposicionamento de drogas” se trata de uma estratégia que busca descobrir novas aplicações terapêuticas para medicamentos já existentes, que originalmente foram desenvolvidos para tratar outras doenças. Essa técnica tem a vantagem por seus reduzidos custos, assim como pela redução de tempo gasto no processo de desenvolvimento, e menores riscos no uso da eventual droga, pois já se conhece a farmacocinética e toxicidade do medicamento pesquisado, um exemplo real e prático de pesquisa em curso está se dando com o Sulfato de Salbutamol.
Contudo, a terapia genética também tem se mostrado uma abordagem promissora para o tratamento e cura de diversas doenças genéticas, oferecendo a possibilidade de corrigir ou substituir genes defeituosos. Embora este tipo de tratamento ainda esteja em desenvolvimento e não seja uma solução universal para algumas doenças, como por exemplo certas formas de miopatias ou doenças hereditárias, os resultados das pesquisas têm sido encorajadores. No entanto, a eficácia e a segurança da terapia genética podem variar dependendo da doença, do tipo de terapia utilizada, e condições do paciente. Além disso, questões éticas e de custo também são consideradas importantes. Contudo, enquanto a terapia genética oferece uma expectativa otimista, é uma área em evolução que requer mais pesquisas, altos recursos financeiros, e testes clínicos para se consolidar como a melhor solução para todas as doenças genéticas.
No caso específico das doenças relacionadas à mutação do gene RYR1, a terapia genética apresenta vários desafios, principalmente, como escrito no início deste texto, devido ao tamanho do gene, complexidade das doenças relacionadas a ele, mas também por considerar que os músculos representam aproximadamente 40% da massa total do corpo humano, e a maior parte dessa massa muscular é composta por músculos esqueléticos. Observe a seguir algumas das dificuldades:
Esses desafios tornam a pesquisa e o desenvolvimento de terapias para mutações no gene RYR1 complexos e exigem abordagens inovadoras e multidisciplinares.
Eu, enquanto portador de uma doença causada pela mutação nesse “grandioso” RYR1, tenho uma relação muito particular com esse gene, e a cada dia que passa o conheço um pouco mais, ..... confira minha próxima postagem intitulada “Eu vi o meu gene em 3D e entendi o que acontece dentro de mim”.
O SORRYR-1 mais uma vez cumpriu com seu objetivo de informar sobre as doenças relacionadas ao RYR-1 aos indivíduos afetados pela doença e seus familiares, profissionais da área da saúde, além de apoiar e participar de pesquisas científicas. Assim como já foi relatado nas redes sociais, eu fui convidado pela Dra Lizan Stinissen, do departamento de neurologia da Radboud University
Medical Center, de Nijmegen, Holanda, para colaborar na elaboração de uma pesquisa internacional dirigida a pacientes com doenças relacionadas ao RYR1 visando sua participação em ensaios clínicos. O trabalho de elaboração da pesquisa foi concluído, pesquisa aplicada, e seu resultado foi apresentado pela Dra Lizan durante a Conferência Internacional da Família promovido pela Fundação RYR-1 em recente, 26 de julho de 2025 em Pittsburgh, nos Estados Unidos, tendo no final da apresentação, o orgulho de ouvir palavras de reconhecimento pela nossa participação e contribuição. O estudo se concentrou no que as pessoas com Miopatias Congênitas RYR1 e seus familiares esperam de futuros ensaios clínicos, e o que os incentivaria a participar dessas pesquisas. O objetivo deste estudo é fornecer aos pesquisadores clínicos, às empresas farmacêuticas, e à comunidade de indivíduos afetados pelas doenças relacionadas ao RYR-1, subsídios ao desenvolvimento de pesquisa em ensaios clínicos que sejam significativas e de importância terapêutica para os pacientes. O resultado da pesquisa fornecerá também aos profissionais de saúde uma visão sobre os sintomas mais importantes para os pacientes e as lacunas nas terapias disponíveis para os indivíduos com miopatia relacionada ao RYR1.
Veja a seguir como tudo se deu...
Pesquisa com Paciente com Doença Relacionada ao RYR1
Este estudo se concentra sobre as preferências de ensaios clínicos de indivíduos com doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD).
Antecedentes e Objetivo do Estudo
Atualmente, existem vários estudos pré-clínicos e estudos de história natural em andamento sobre o RYR1-RD, assim como já houve dois ensaios clínicos até agora. Os possíveis próximos ensaios clínicos que estão por vir indicam ter bons resultados. A comunidade de pacientes pode contribuir para esses futuros ensaios apontando suas preferências e expectativas. Espera-se que este estudo possa fornecer aos pesquisadores clínicos, empresas farmacêuticas, e à comunidade de pacientes informações de importância significativas para pesquisas terapêuticas aos pacientes. O estudo destaca os maiores sintomas e queixas, buscando identificar medidas de relevantes resultado.
Este estudo é uma continuação de uma publicação sobre uma pesquisa online com pacientes iniciada pela Fundação RYR-1, combinada com depoimentos de pacientes apresentados durante o Workshop Internacional de Pesquisa realizado em 2022. O relatório completo do estudo anterior intitulada como: “Indivíduos e Famílias Afetados por Doenças Relacionadas ao RYR1: A Perspectiva do Paciente/Cuidador”, pode ser encontrado disponível no seguinte link aqui: https://ryr1.org/medical-literature/individuals-and-families-affected-by-ryr1-related-diseases-the-patient-caregiver-perspective
Como o Estudo Foi Estruturado
A pesquisa com pacientes RYR1-RD esteve disponível online entre 10 de março e 5 de maio de 2025. Ela incluiu perguntas sobre a condição dos participantes e como ela estava sendo tratada na época, além de suas opiniões e expectativas em relação às pesquisas e ensaios clínicos. A pesquisa foi disponibilizada em 6 idiomas: inglês, espanhol, português, francês, alemão e holandês. Como apoio ao processo de tradução e revisão da pesquisa, contamos com a colaboração de perto de membros da Fundação RYR-1 e palestrantes de acordo com o seu respectivo idioma, muitos dos quais eram também pacientes.
Primeiros Resultados e Próximos Passos
Os resultados fornecem informações sobre:
Um total de 152 pessoas, representando 19 países diferentes, responderam a pesquisa. Os resultados foram apresentados na Conferência Internacional da Família promovido pela Fundação RYR-1
em recente, 26 de julho de 2025 em Pittsburgh, nos Estados Unidos. No momento, estamos escrevendo um artigo científico com base nos resultados da pesquisa. Planejamos submetê-lo a uma revista médico-científico, para que tanto médicos quanto pesquisadores possam se beneficiar dos resultados. Esperamos que os resultados aumentem a compreensão dos pacientes sobre sua participação futura em pesquisas clínicas, assim como apoie os pesquisadores no desenvolvimento futuros de seus projetos de pesquisas clínicas. O artigo demonstrará a importância de refletir sobre as experiências, pensamentos e expectativas dos pacientes, e destaca a realização de um trabalho de cocriação com pesquisadores acadêmicos e a comunidade de pacientes. Uma atualização seguirá assim que o artigo for finalizado.
RYR1-RD patient survey_LizanStinissen
O entendimento das pessoas evolui à medida que a ciência avança, e novas descobertas são feitas. Nesta dinâmica, o avanço médico e científico ao longo dos últimos anos teve um impacto significativo no diagnóstico e na percepção médica sobre as doenças.
Com o desenvolvimento de novas tecnologias, métodos de pesquisa e compreensão biológica, o conhecimento genético avançou de maneira notável, especialmente após se ter conseguido fazer o o mapeamento do genoma humano. Agora, através do resultado genético é possível não só diagnosticar uma doença, mas entender seu impacto no indivíduo, e adaptar as abordagens com base no perfil genético de cada paciente.
Nestes meus mais de 60 anos, senti na pele essa grande reviravolta na ciência, no que diz respeito ao conhecimento médico e diagnóstico da minha doença. Vivi até meus 44 anos, com vários diagnósticos errados, abordagens diferentes, até que tive finalmente o diagnóstico sobre a doença que me afeta, a Miopatia Congênita Centronuclear (MCC). Essa doença é causada pela mutação no gene RYR1, não tem cura, nem tratamento. Apesar da dureza sobre as informações sobre a doença, ter o diagnóstico de certa forma me trouxe uma “espécie de alívio“. O RYR1 é responsável pelo controle do fluxo de íons de cálcio para dentro da célula muscular, que faz o músculo contrair e relaxar.
Naquela época, o resultado histológico, feito por uma biópsia muscular, era tido como sendo uma informação importante no diagnóstico, e acompanhamento clínico, porque através dele podia-se saber e diferenciar se o indivíduo era afetado por exemplo, por Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), Miopatia Central Core (MCC), Doença Multi-Minicore (DMm), ou Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (DCTF). Aconteceu que através de minha vivencia em meio ao pequeno mundo dos afetados por essa doença, pude ver diferentes pessoas afetadas por MCN com a evolução diferente, assim como comparados com indivíduos em pior condições físicas em relação a um outro com MCC, ou DCTF, da mesma verificando também no inverso.
O avanço das técnicas de diagnóstico genético, nos trouxe uma mudança significativa, permitindo identificar diretamente variantes no gene RYR1, possibilitando uma visão mais precisa e específica da doença. Essa abordagem é preferível porque pode confirmar a presença de alterações no gene, mesmo na ausência de características histopatológicas distintivas, permitindo uma melhor orientação do prognóstico e o acompanhamento clínico do paciente.
Passado um tempo, descobri que no diagnóstico da doença, a histologia não tem um papel tão relevante quanto anteriormente, mas sim a herança e variação genética, em que é separado as formas recessivas e dominantes. Clinicamente observa-se evolução clínica com quadros mais graves em indivíduos com herança recessiva.
Em recente conversa com Michael F. Goldberg, MD, MPH, Presidente do Conselho, Co-Presidente de Pesquisa e Co-Fundador da @theryr1foundation, ele me disse: “Casos recessivos de RYR-1 tendem a ser mais graves quando associados a variantes do gene RYR1 resultando em expressão reduzida da proteína receptora RYR-1. As formas dominantes tendem a ser menos graves porque essas variantes geralmente não resultam em quantidades reduzidas da proteína receptora RYR-1. Os diagnósticos histopatológicos derivados da biópsia muscular (por exemplo, Centronuclear, Central Core, ou DCTF, etc.) não parecem ser muito informativos e não são específicos para fenótipos específicos mesmo para RYR1. Portanto, houve um afastamento do diagnóstico histopatológico e uma ênfase maior no diagnóstico genético .”
Em resumo, os diagnósticos histopatológicos obtidos a partir de biópsias musculares, como Centronuclear, Central Core, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, ou Multi Mini Core, não são muito informativos, e não são específicos para certos fenótipos. Isso levou a uma mudança para um maior enfoque no diagnóstico genético, que é mais preciso e informativo. Esse avanço no entendimento científico, permitiu a identificação e conhecimento das variantes genéticas, e sua relação com a gravidade das doenças associadas ao gene RYR1, crucial para um diagnóstico eficaz, e para o desenvolvimento de abordagens adequadas ao paciente.
Em julho de 2022, a Fundação RYR1 promoveu o Workshop Internacional de Pesquisa sobre Doenças Relacionadas ao RYR-1: Dos Mecanismos aos Tratamentos, foi o primeiro workshop internacional de pesquisa dedicado exclusivamente às doenças relacionadas ao RYR1 . O evento reuniu 45 pesquisadores presenciais e 10 virtuais de 11 países diferentes, todos envolvidos em pesquisas na busca de tratamento das doenças relacionadas ao RYR1, RYR1-RD (veja a galeria de imagens do evento). Sob a coordenação da co-diretora Brentney Simon, fui convidado, juntamente com um time de 10 indivíduos afetados por RYR1-RD para compartilhar nossa vivência, conhecimentos e interagir com os presentes. O objetivo científico do workshop foi promover um fórum que unisse os principais especialistas internacionais em doenças RYR1 (pesquisadores, clínicos e geneticistas) com indivíduos afetados, familiares e defensores de pacientes para compartilhar conhecimento, trocar ideias, formar colaborações e desenvolver novas estratégias para encontrar terapias eficazes.
Além do mais, nosso time desenvolveu e conduziu uma pesquisa com aplicação on-line, dirigida a 227 indivíduos, permitindo que pessoas afetadas por RYR1-RD tivessem suas vozes ouvidas através dos dados coletados. Nossos esforços foram tão bem-sucedidos que a Dra. Nicol C Voermans (Department of Neurology, Radboud University Medical Center, The Netherlands - click aqui e conheça seu histórico), uma das cientistas presentes, convidou Brentney para colaborar com sua equipe para compartilhar esses insights com profissionais médicos, além da comunidade RYR-1, na forma de um Artigo de Pesquisa.
Estou muito orgulhoso de ter feito parte deste importante projeto, dado sua importância médico-científica, à medida que o mesmo poderá contribuir nos avanços em busca de tratamento para as doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD).
Confira a seguir a publicação original (click no link ) ⇒ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39150833
....ou a publicação original em pdf ⇒ https://content.iospress.com/download/journal-of-neuromuscular-diseases/jnd240029?id=journal-of-neuromuscular-diseases%2Fjnd240029
.... ou confira a seguir nesta postagem, a tradução e adaptação para a lingua portuguesa da publicação entitulada "INDIVÍDUOS E FAMÍLIAS AFETADAS POR DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR1 - A PERSPECTIVA DO PACIENTE/CUIDADOR".
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Publicação em 13 Julho de 2024
Resumo Histórico e objetivo: Variantes patogênicas do RYR1, o gene que codifica o principal canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático (RyR1) com um papel crucial no acoplamento excitação-contração da célula muscular, estão entre as causas genéticas mais comuns de distúrbios neuromusculares não distróficos. Recentemente, conduzimos um estudo via questionário com foco em deficiências funcionais, fadiga e qualidade de vida (QV) em pacientes com doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD) em todo o espectro de doenças reconhecidas. Neste referido estudo via questionário, a perspectiva médica foi adotada, refletindo um protocolo de estudo projetado por neurologistas e psicólogos. Com este estudo em questão, queríamos abordar especificamente a perspectiva do paciente.INTRODUÇÃO
Variantes patogênicas do RYR1, o gene que codifica o principal canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático (SR) (RyR1) com um papel crucial no acoplamento excitação-contração (ECC) nas célular musculares, são uma das causas genéticas mais comuns de distúrbios neuromusculares não distróficos. As variantes patogênicas do RYR1 dão origem a uma ampla variedade de doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD) que se apresentam ao longo da vida, variando de miopatias congênitas de início precoce a manifestações episódicas na idade adulta, incluindo hipertermia maligna durante anestesia e rabdomiólise por esforço em indivíduos que de outra forma seriam amplamente saudáveis [1, 2]. Esse amplo espectro clínico associado ao RYR1 é devido ao impacto funcional altamente variável de diferentes variantes patogênicas do RYR1, modo de herança, bem como tipo e localização de mutações específicas.
Recentemente, conduzimos um estudo via questionário com foco em deficiências funcionais, fadiga e qualidade de vida (QV) em pacientes holandeses exibindo todo o espectro clínico de RYR1-RD [3]. Pudemos demonstrar que tanto o RYR1-RD permanente quanto o episódico estão associados a um impacto substancial da doença, caracterizado por limitações funcionais e fadiga grave, resultando em perda significativa da QV. Os resultados deste estudo aumentaram a conscientização e o reconhecimento dos sintomas típicos em indivíduos afetados por RYR1-RD. Além disso, o estudo também melhorou o gerenciamento do paciente e definiu áreas específicas que precisam de mais pesquisas, particularmente sobre o impacto da doença associado a esses distúrbios neuromusculares comuns.
A perspectiva adotada no estudo de questionário anterior foi a perspectiva médica distinta, refletindo um protocolo de estudo elaborado por neurologistas e psicólogos. Muitos clínicos, no entanto, permanecem em grande parte inconscientes do impacto do RYR1-RD na vida diária de seus pacientes e de suas expectativas em relação a tratamentos futuros. Esses aspectos estão gradualmente se tornando um tópico de pesquisa em outras doenças neuromusculares [4, 5], mas ainda não foram abordados no RYR1-RD. Para abordar essas questões, os membros da RYR-1 Foundation, uma associação internacional de pacientes dedicada ao RYR1-RD, iniciaram uma pesquisa online antes de um workshop científico e da conferência internacional de pacientes dedicado a essas condições. Os resultados desta pesquisa demonstram a forte necessidade do paciente de compartilhar suas perspectivas em primeira mão com os principais especialistas internacionais em RYR1.
O “RYR-1-Related Diseases International Research Workshop: From Mechanisms to Treatments”, realizado de 21 a 22 de julho de 2022 em Pittsburg (PA, EUA), foi o primeiro workshop internacional de pesquisa liderado por pacientes dedicado exclusivamente ao RYR1-RD [6]. O objetivo científico do workshop era fornecer um fórum que conectasse os principais especialistas internacionais em doenças RYR1 (pesquisadores, clínicos e geneticistas) com indivíduos afetados, familiares e defensores de pacientes para compartilhar conhecimento, trocar ideias, formar colaborações e desenvolver novas estratégias para encontrar terapias eficazes. Objetivos adicionais eram desenvolver recomendações de consenso para prioridades clínicas/de pesquisa, identificar itens acionáveis necessários para levar o campo adiante e fornecer uma plataforma para os estagiários se envolverem com pacientes/familiares de RYR1 e líderes estabelecidos no campo. Durante este workshop, a equipe do estudo apresentou os resultados da pesquisa on-line e convidou doze pacientes a apresentarem seus depoimentos sobre viver com RYR1. Este manuscrito descreve os resultados da pesquisa do paciente e dos depoimentos individuais, usando uma abordagem de métodos mistos; empregando uma análise quantitativa da pesquisa e uma análise qualitativa dos depoimentos.
MÉTODOS
Equipe de estudo
A equipe de estudo que projetou e executou a pesquisa consistiu em 14 indivíduos, incluindo indivíduos afetados, familiares e defensores preocupados com RYR1-RD. Três desses indivíduos (DH, BS, JR) participaram de reuniões virtuais de especialistas científicos e médicos (AS, RD, NV) envolvidos no planejamento e organização do workshop internacional (de novembro de 2021 a junho de 2022).
Plano da pesquisa on-line
A equipe do estudo discutiu uma série de tópicos, com base no que ouviram de diferentes pacientes em discussões internas na RYR-1 Foundation, para gerar o primeiro conjunto de perguntas para avaliar e entender os desafios diários enfrentados por indivíduos que vivem com RYR1-RD. O conjunto resultante de perguntas foi posteriormente discutido com os especialistas científicos e médicos para avaliar as perguntas mais relevantes e chegar a um consenso sobre as perguntas finais com base na importância e relevância clínica. Isso resultou em uma pesquisa de 21 perguntas cobrindo cinco temas diferentes: Demografia (1–3); Diagnóstico (4–9); Sintomas e impacto da condição (10–12); Atividade física (13–16); e Pesquisa e estudos clínicos (17–21). A pesquisa completa está incluída como Dados suplementares A: Pesquisa on-line.
Esta pesquisa usou um design transversal descritivo e estava disponível para todos os indivíduos com RYR1-RD que atendiam aos critérios de inclusão por meio da plataforma de pesquisa on-line 'SurveyMonkey'. A pesquisa esteve ativa de 9 de maio a 25 de junho de 2022. Os critérios de inclusão incluíram: 1) Ter recebido um diagnóstico médico de RYR1-RD; e 2) Ser capaz de entender e escrever em inglês. Para indivíduos <5 anos de idade, os pais ou responsáveis legais foram convidados a responder à pesquisa. Indivíduos entre 5 e 17 anos foram convidados a envolver seus pais ou responsáveis legais para responder às perguntas.
Uma abordagem de amostragem proposital foi usada, e os quadros de amostragem incluíram: páginas do Facebook (FB), Twitter e Instagram da "The RYR-1 Foundation", "ryr1.org"; grupo do FB "RYR-1 Families"; página do FB "Living with RYR-1- Support Group"; página do FB "Central Core Disease & Minicore: a place for support, learning & friends" e lista de e-mail da The RYR-1 Foundation. As instruções específicas fornecidas foram: "Forneça o melhor palpite se você não tiver certeza absoluta"; e ‘Pule qualquer pergunta que você não queira responder’. Os participantes foram informados de que o objetivo da pesquisa era ajudar pesquisadores e especialistas a aprender mais e entender melhor o impacto de viver com um RYR1-RD, e ajudar pesquisadores a desenvolver novas estratégias para identificar e avaliar terapias adequadas.
Convite e instruções para depoimentos
Primeiramente, os pacientes que são membros da RYR1 Foundation foram convidados por e-mail. Daqueles que relataram estar interessados e da equipe do estudo, os participantes foram selecionados com base na idade, sexo, raça e tipo e gravidade do diagnóstico para representar uma ampla gama de indivíduos afetados por RYR1-RD. Essa seleção foi feita pelos pacientes que participaram do grupo de estudo. Um grupo de 12 indivíduos que foram direta ou indiretamente afetados por um RYR1-RD foram convidados a fornecer breves depoimentos (cerca de 7 minutos) durante o workshop internacional que resumem sua perspectiva sobre como é viver ou cuidar de alguém com RYR1-RD. Esses indivíduos foram instruídos a falar sobre o processo de diagnóstico, sintomas e impacto do RYR1-RD em sua vida diária, bem-estar físico e mental, seus tratamentos passados e atuais e expectativas de pesquisas futuras. Os participantes foram encorajados a incluir experiências, preocupações e ideias específicas para pesquisadores e especialistas médicos. As instruções escritas para os depoimentos são adicionadas como Dados suplementares B: Instruções para depoimentos.
Considerações éticas
As informações foram coletadas sem pedir aos entrevistados que revelassem suas identidades. Consequentemente, as informações enviadas não foram consideradas informações de saúde protegidas. Portanto, o Health Insurance Portability and Accountability Act (WMO)* não precisou controlar o uso dessas informações. Apesar disso, a RYR-1 Foundation manteve salvaguardas rígidas para proteger as informações do paciente de uso ou divulgação que não sejam consistentes com seus objetivos. Além disso, os autores realizaram aquisição, análise, interpretação e publicação de dados de acordo com as diretrizes de boas práticas clínicas da Radboud University Medical Center. Finalmente, o Radboud Research Ethics Committee considerou esta pesquisa não sujeita ao WMO (2024-17388).
Armazenamento e análise de dados
Dados quantitativos. Os dados da pesquisa foram armazenados anonimamente em um arquivo Excel e, posteriormente, transferidos para o SPSS. Estatísticas descritivas foram predominantemente usadas para caracterizar os dados (SPSS versão 27, IBM, Armonk, Nova York). Os gráficos foram preparados no software Graphpad Prism versão 9.5.0 (Graphpad Software, San Diego, CA, EUA). Os testes rho de Spearman foram usados para avaliar a relação entre sintomas, entre estado de deambulação e sintomas, idade do diagnóstico e sintomas, e estado de deambulação e frequência de exercícios. Os participantes também foram divididos em duas faixas etárias para comparar crianças a adultos (idade até 17 e ≥18 anos). Uma correção de Bonferroni foi aplicada para neutralizar múltiplas comparações entre os diferentes grupos de doenças RYR1-RD. ANOVAs unidirecionais foram usadas para comparar os diferentes RYR1-RD com relação ao número e tipo de sintomas físicos e psicológicos.
Dados qualitativos. Os pacientes que apresentaram seus depoimentos foram pseudoanonimizados: nas transcrições e análises, apenas os números dos participantes foram usados. Coletamos dados demográficos dos participantes, incluindo idade, sexo, diagnóstico e papel na comunidade de pacientes (paciente/pai/outro cuidador). Todos os depoimentos foram gravados em áudio. Os depoimentos que foram apresentados apenas verbalmente (n=9/12) foram transcritos na íntegra. Todos os depoimentos escritos foram complementados com informações adicionais das gravações. Os depoimentos escritos e transcritos na íntegra foram carregados no software Atlas-ti versão 8.1 e analisados usando uma análise temática [7, 8]. A análise temática é um método para identificar, analisar e relatar temas dentro dos dados [9]. Dois pesquisadores (LS e NV) analisaram os dados de forma independente por meio de um processo de comparação e raciocínio indutivos, partindo dos dados e do objetivo e não de teorias preexistentes. Esse objetivo era obter uma melhor compreensão da vida de um paciente afetado por um RYR1-RD, e expectativas e desejos em relação ao futuro. Os dois pesquisadores buscaram independentemente as unidades básicas de significado segmentando os dados e dando a esses segmentos rótulos conceituais que estavam intimamente relacionados às palavras dos participantes (codificação aberta). Ambos os autores compararam e discutiram esses códigos até chegarem a um consenso. Em seguida, eles identificaram relações entre os códigos abertos e agruparam esses códigos referentes ao mesmo fenômeno em categorias (codificação axial).
As categorias estavam parcialmente sobrepostas aos temas da pesquisa: Diagnóstico; Sintomas e impacto da condição; Tratamento e Expectativas. Para os temas principais, subtemas foram criados (vida antes do diagnóstico, diagnóstico, sintomas, efeito no funcionamento físico, efeito na vida diária, efeito na saúde mental, tratamento, expectativas e obtenção de conhecimento) e com três pesquisadores (LS, SC, NV) as citações mais significativas foram selecionadas por subtema que melhor representava os temas.
RESULTADOS
Um resumo conciso dos resultados da pesquisa e dos depoimentos foram incluídos no relatório do workshop [6]. Apresentamos aqui o conjunto de dados completo, começando com os dados quantitativos seguidos por dados qualitativos sobre os seguintes temas: 1) Diagnóstico; 2) Sintomas e impacto da condição; 3) Atividade física; 4) Tratamento; 5) Pesquisa e estudos clínicos e 6) Expectativas. Os temas 1 e 2 foram rediscutidos tanto na pesquisa quanto no depoimento. Os temas 3 e 5 foram discutidos apenas na pesquisa e os temas 4 e 6 apenas nos depoimentos. Nos depoimentos, todos os temas foram divididos em diferentes aspectos-chave.
RESPOSTAS
Pesquisa - A pesquisa foi respondida por 227 pacientes, pais ou outros cuidadores (143 mulheres e 84 homens). Para as perguntas que não foram respondidas por todos os participantes, é indicado quantos pacientes responderam às perguntas. As idades dos participantes variaram de 1 a 85 anos, com média de 37 ± 21 anos.
Depoimentos - 12 depoimentos foram apresentados durante o workshop. Nove deles foram fornecidos como texto escrito e complementados com a gravação de áudio, e os outros três estavam disponíveis apenas como gravação de áudio e transcritos na íntegra. Os dados demográficos dos participantes que forneceram os depoimentos são apresentados na Tabela 1. A análise qualitativa resultou na seleção de 215 citações, refletindo os quatro temas principais (Tabela 2).
Abaixo, descrevemos os resultados da pesquisa seguidos pelos resultados dos depoimentos de acordo com os principais temas de cada ferramenta de coleta de dados, conforme explicado na seção de métodos. Números de pacientes e porcentagens são relatados na pesquisa. Os casos em que nem todos os participantes responderam a uma pergunta específica são explicitamente indicados.
DIAGNÓSTICO
Resultados da Pesquisa - A seção de diagnóstico da pesquisa consistiu em seis perguntas. A idade dos entrevistados no diagnóstico foi variável, variando de 1 a > 60 anos. 22% dos participantes declararam que foram diagnosticados com RYR1-RD antes dos 5 anos de idade (Fig. 1). Os pacientes foram diagnosticados apenas por testes genéticos (n = 99/227,44%), por biópsia muscular e testes genéticos (n = 85/227,37%), ou apenas por biópsia muscular (n = 28/227,12%). Em um pequeno subconjunto de casos, o diagnóstico foi presumido com base no fenótipo e na presença de um parente de primeiro grau afetado com diagnóstico confirmado de RYR1-RD (n = 6/227,3%). Oito pacientes (4%) indicaram outras combinações dos modos de diagnóstico acima mencionados e um paciente não indicou o modo de diagnóstico.
Houve uma ampla gama de RYR1-RD, com a Miopatia Central Core (CCD) sendo a mais comum (n = 92/173, 53%). Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) (n = 29/173,17%), Miopatia Centronuclear (CNM) (n = 10/173,6%), Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (CFTD) (n = 9/173,5%) e Doença Multi-minicore (MmD) (n = 6/173,3%) foram outros diagnósticos, mas menos frequentes. 18 participantes indicaram "outro" para esta questão, com explicações de "incerto", "não especificado" ou "nova variante" (Fig. 2A). Nove pacientes tiveram um diagnóstico de MHS e miopatia. A herança foi autossômica dominante (AD) (n=61/215,28%), autossômica recessiva (AR) (n=59/215,27%), ou de novo ou espontânea (n=21/215,10%). Muitos dos participantes relataram não saber o modo de herança (n=74/215;34%) (Fig.2B).
Os participantes relataram sua capacidade física atual como capaz de andar sem assistência (n=145/223,65%), capaz de andar com assistência (n=27/223,12%), requer assistência de cadeira de rodas (n=13/223,6%) e requer uso de cadeira de rodas em tempo integral (n=38/223,17%). Pacientes com uma mutação ARordenovo necessitaram mais frequentemente do uso de cadeira de rodas em tempo integral (30,5% e 38% respectivamente, vs 5%, p < 0,001). Quase metade dos participantes considerou seus sintomas como progressivos (n = 107/223,47%), e um terço os relatou como estáveis (n = 77/223,34%). Outros não foram capazes de avaliar sua progressão devido a comorbidades ou sintomas variáveis.
Resultados dos depoimentos - Um total de 50 citações ilustraram o processo de diagnóstico (Tabela 3). Vários indivíduos mencionaram uma longa jornada de diagnóstico de meses a vários anos, chegando à idade adulta (início) quando foram diagnosticados, embora o início da doença tenha sido no nascimento. Alguns desses pacientes receberam um diagnóstico inicial incorreto, incluindo doença mitocondrial ou paralisia cerebral, antes que o diagnóstico correto de um RYR1-RD fosse finalmente estabelecido.
Fig. 1. A idade atual e a idade no diagnóstico. O eixo y descreve o número de pacientes para cada faixa etária. Esses histogramas mostram a ampla faixa da idade atual dos participantes e a idade no diagnóstico.
Fig. 2A. Genótipos dos pacientes incluídos. CCD: miopatia central core; MHS: suscetibilidade à hipertermia maligna; Outro: variante incerta, não especificada ou nova; CNM: miopatia centronuclear; CFTD: miopatia de desproporção do tipo de fibra congênita; MmD: miopatia multi-minicore. N=173. - Fig. 2B. Os diferentes modos de herança de RYR1-RD (N=215).
A vida antes do diagnóstico - Nas décadas de 1980 e 1990, pouca informação era conhecida sobre RYR1-RDs. O padrão de fraqueza, idade de início, sintomas específicos e a gravidade dos sintomas frequentemente resultavam em um amplo diagnóstico diferencial, e biópsias musculares eram frequentemente necessárias para confirmar o diagnóstico. Em geral, os pacientes comentaram sobre a dificuldade de ser diagnosticado com uma doença rara. Os pacientes ressaltaram o início precoce dos sintomas, incluindo atraso no desenvolvimento, mas também como esses primeiros sinais eram frequentemente ignorados ou reconhecidos somente após vários anos.
Diagnóstico - Em geral, os pacientes mencionaram seu histórico familiar de RYR1-RDs por meio de seus pais, irmãos ou outros membros da família, remontando a gerações. Eles relataram uma variabilidade intrafamiliar da gravidade da doença e a maneira como vivenciaram seu próprio diagnóstico ou o diagnóstico de seu filho. Um paciente mencionou que teve que esperar meses para consultar um especialista neuromuscular e, para alguns pacientes, levou anos para serem diagnosticados. Isso causou muito estresse para o paciente e sua família, principalmente por causa da incerteza associada. Pais sem formação médica enfrentaram desafios significativos para encontrar o caminho correto para o diagnóstico. Outros pais mencionaram que se sentiam solitários, pois não conheciam mais ninguém com uma experiência semelhante. Além disso, esses pais expressaram como a Fundação RYR-1 e a comunidade de pacientes os ajudaram. No geral, os pacientes descreveram seu processo de diagnóstico como uma longa jornada com muitas visitas ao hospital, testes adicionais e muitas perguntas sem resposta. Um dos pais mencionou o alívio que sentiu quando finalmente teve uma resposta para o diagnóstico de seu filho, embora não fosse o diagnóstico que esperavam ouvir. A maioria dos pais também expressou suas preocupações e estresse sobre a vida futura após o diagnóstico.
SINTOMAS E IMPACTO DA CONDIÇÃO
Resultados da pesquisa - Esta parte da pesquisa consistiu em três perguntas. A primeira pergunta sobre sintomas gerais propôs várias opções de resposta, incluindo, entre outras, fraqueza muscular geral, fadiga e dificuldades respiratórias, com uma opção aberta para listar outros sintomas. Os pacientes foram convidados a relatar todos os sintomas que se aplicavam a eles. Fraqueza muscular geral foi a mais frequentemente relatada (n = 190/227, 84%), seguida por fraqueza nas pernas (n = 185/227, 82%), dificuldade para correr (n = 183/227, 81%), dificuldade com escadas e para se levantar (n = 177/227, 78%) e fadiga (n = 168/227, 74%) (Fig. 3A e B). Para os sintomas acima mencionados, o grupo MHS teve uma frequência significativamente menor, exceto para fadiga, em comparação ao grupo miopatia. Não foram encontradas diferenças para esses sintomas entre diferentes faixas etárias (dados não mostrados). Também não houve correlação entre a idade do diagnóstico e o número de sintomas (r(210)=–0,79, p=0,253).
Fig. 3A, 3B, 3C. Sintomas Relatados - A porcentagem de pacientes por grupo RYR1-RD divididos em A) Fraqueza muscular e limitações na vida diária, B) Vários sintomas e C) Desafios não clínicos.
Os pacientes que necessitaram de uso integral de cadeira de rodas (n=38) ou caminharam com assistência (n=13) apresentaram significativamente mais sintomas do que aqueles capazes de caminhar sem assistência (n=145) (número médio de sintomas 13,5±3,3 e 11,6±3,8 vs. 9,12±4,2 respectivamente; p<0,001). Aqueles que necessitaram de uso integral de cadeira de rodas também relataram dificuldades respiratórias significativamente mais frequentes do que todos os outros grupos de mobilidade (0,76±0,43 vs. 0,26±0,44, 0,37±0,49 e 0,31±0,48; p<0,001). As dificuldades respiratórias não diferiram entre os diferentes tipos de RYR1-RD. A análise da diferença entre homens e mulheres resultou em um número total significativamente maior de sintomas para mulheres (10,8 ± 4,1 vs 9,2 ± 4,3; p = 0,004); em particular, as mulheres relataram fraqueza muscular generalizada com mais frequência (0,89 ± 0,32 vs 0,75 ± 0,44, p = 0,006). O modo de herança não teve influência na quantidade de sintomas. Ao correlacionar a fadiga com limitações na vida diária e fraqueza muscular, associações significativas foram encontradas para todos esses sintomas, exceto para dificuldades respiratórias e atrasos nos marcos motores, com dificuldades para correr e levantar tendo a maior correlação com a fadiga. No entanto, essas associações foram de ruins a razoáveis [10] (Tabela 4).
A segunda questão desta parte da pesquisa foi relacionada ao impacto do RYR1-RD no bem-estar geral. A questão "O RYR-1 afeta seu bem-estar em alguma das seguintes áreas" gerou as seguintes respostas: "fisicamente" (n = 202/227, 89%), "emocionalmente" (n = 145/227, 64%), "socialmente" (n = 132/227, 58%), financeiramente (n = 86/227, 38%), nutricionalmente (n = 60/227, 26%), educacionalmente (31/227, 12%) e espiritualmente (n = 18/227, 7%) (Fig. 3C). Além disso, os entrevistados foram solicitados a elaborar esta questão com comentários abertos (n = 168/227); exemplos de cada categoria destes são apresentados na Tabela 5.
Não foram encontradas diferenças entre os diferentes tipos de RYR1-RD (miopatia, MHS ou ambos) para os desafios não clínicos mais frequentemente mencionados (físicos, emocionais e sociais) ou o número total de desafios não clínicos. Ao diferenciar entre os diferentes estados de deambulação, os participantes que necessitam de uso de cadeira de rodas em tempo integral relataram manifestações sociais mais frequentemente e um maior número total de outros desafios não clínicos em comparação com aqueles capazes de andar sem ajuda (0,76 ± 0,43 vs 0,5 ± 0,50; p = 0,017 e 3,9 ± 1,7 vs 2,7 ± 1,6; p < 0,001, respectivamente). As mulheres relataram mais frequentemente seu bem-estar social como adversamente afetado em comparação aos pacientes do sexo masculino (0,64 ± 0,48 vs 0,48 ± 0,50; p = 0,018). Adultos indicaram com mais frequência que seu bem-estar emocional foi afetado negativamente em comparação com crianças (0,71±0,46 vs 0,48±0,50; p=0,001). Ao avaliar a correlação entre esses sintomas e fadiga, algumas associações significativas foram encontradas (Tabela 4) com apenas correlações fracas a razoáveis.
Resultados dos depoimentos - No total, 108 citações foram identificadas neste tema, com uma seleção de citações apresentadas na Tabela 6. Os sintomas mais comuns que surgiram os depoimentos dos pacientes foram físicos (em particular dor e fadiga) e sociais/emocionais, observando as barreiras físicas e mentais que o RYR1-RD introduziu em suas vidas. Muitos indivíduos indicaram um efeito benéfico da atividade regular e do exercício em seus sintomas, ao mesmo tempo em que expressaram preocupações e incertezas sobre quais tipos e frequência de atividades que podem ser mais benéficos, ao mesmo tempo em que tentam evitar dor excessiva e danos musculares. Vários indivíduos perguntaram sobre abordagens nutricionais que podem promover a saúde muscular. Outros compartilharam abordagens que eles experimentaram como benéficas, incluindo suplementação com creatina e magnésio.
Sintomas - Os sintomas de RYR1-RD se apresentaram em alguns pacientes no nascimento e se desenvolveram mais tarde na vida em outros. Os sintomas congênitos incluíam quadris deslocados, pernas fraturadas e dificuldades físicas. Além disso, alguns pacientes tinham má oclusão dentária grave, exigindo cirurgia de mandíbula. Outros pacientes passaram por uma série de aparelhos ortopédicos e operações para tratar escoliose. Além das limitações físicas, sintomas não neuromusculares como fraqueza respiratória e fadiga crônica também foram relatados. Dificuldades de mastigação e/ou deglutição contribuíram para a dificuldade em manter o peso. Ser incapaz de regular a temperatura corporal, sofrer de cãibras nas pernas ou sentir dormência nas pernas foram sintomas adicionais mencionados. Em alguns pacientes, esses sintomas continuaram a piorar ao longo do tempo.
Efeito no funcionamento físico - No geral, os pacientes apresentaram dificuldades físicas significativas. Isso foi expresso principalmente por meio do atraso na obtenção de marcos motores e fraqueza muscular. Por exemplo, ser capaz de andar independentemente era um desafio. À medida que os pacientes envelheciam, os desafios permaneceram para outras atividades físicas, como subir escadas e/ou correr. Outras dificuldades mencionadas incluíam sentar, levantar, curvar-se, amarrar cadarços, ficar de pé por alguns minutos e manter o equilíbrio. A gravidade no funcionamento físico variou entre os participantes. Muitos pacientes relataram não ter conseguido acompanhar seus colegas na infância ou na idade adulta. Alguns (avós) pais expressaram como gostariam de acompanhar seus (netos). A maioria dos participantes usou várias ferramentas para lidar com suas dificuldades físicas. Um dos pais fez um triciclo personalizado para seu filho. Além disso, os pacientes usaram muletas de antebraço, bengalas, cadeiras de rodas e elevadores de cadeira. Embora a grande maioria dos participantes tenha compartilhado suas experiências com incapacidades físicas, alguns participantes mencionaram que haviam alcançado a maioria dos marcos motores e ainda eram capazes de viver uma vida sem dificuldade ou muita adaptação.
Efeito na vida diária - Os participantes enfatizaram o efeito da condição em sua vida diária e como vários sintomas afetaram sua qualidade de vida. Por exemplo, alguns participantes expressaram como a fadiga e o medo de cair impactaram sua vida diária. Enquanto alguns participantes tinham energia suficiente apenas para o trabalho, outros tiveram que se aposentar mais cedo devido à sua condição. A fadiga e a dor também foram relatadas como barreiras à participação social, sendo uma razão para alguns participantes evitarem sair. Um paciente explicou como havia pequenas coisas que eles não conseguiam fazer e que provavelmente seriam consideradas certas por pessoas saudáveis/outros indivíduos. Por exemplo, ser capaz de caminhar certas distâncias, subir um degrau ou lance de escadas e levantar objetos mais pesados. Apesar de suas limitações, os pacientes queriam ser independentes, e as crianças queriam acompanhar seus colegas. A maioria dos pacientes mencionou como eles ainda podem funcionar de forma independente, apesar de sua doença, especialmente com algumas modificações, por exemplo, usando uma cadeira de rodas (motorizada). Simultaneamente, eles também expressaram como eles precisavam de assistência com cuidados e apoio de outras pessoas. Os pacientes explicaram como eles conseguiram ir para a faculdade, se formar, ter uma vida social, cuidar de si mesmos e se sentir realizados e orgulhosos. No entanto, os pacientes também reconheceram como sua condição, pelo menos, os definia em parte, impactando escolhas e como eles sentiam que eram vistos pelos outros. Com a idade, esses desafios se tornaram mais frequentes e impactantes. Para os pacientes, um tratamento eficaz permitiria uma melhora na vida diária e se tornar/permanecer independente.
Efeito na saúde mental - RYR1-RD impactou pacientes e familiares, passando por um longo processo de aceitação da condição. Os pais se sentiam solitários e isolados às vezes, por não conhecerem ninguém em uma posição semelhante. Alguns pacientes falaram sobre as dificuldades que enfrentaram durante a infância. Os pacientes se sentiam envergonhados, por exemplo, sobre suas cicatrizes, e um indivíduo mencionou ter sofrido bullying por causa de um suporte lombar. Em geral, eles achavam difícil fazer amigos. Os familiares sentiam episódios de culpa e também tinham dificuldades em processar a condição. No geral, os pacientes vivenciavam sentimentos de decepção, derrota e tristeza. A sensação de ser diferente causava sentimentos de solidão. Além disso, também foi mencionado como os pacientes se sentiam muito gratos pelo apoio que recebiam da família, amigos e profissionais de saúde. A disposição dos profissionais de saúde em tentar entender e ajudar os pacientes era apreciada. Alguns pacientes mencionaram como sua religião e o apoio da família e dos amigos os fortaleceram. Enquanto um participante explicou a dificuldade de pedir ajuda, outro participante mencionou como amigos e familiares eram um incentivo para participar de atividades e se tornarem independentes. Apesar das dificuldades e impossibilidades vivenciadas pelos pacientes, também foi mencionado como alguns indivíduos tentaram se concentrar em todas as possibilidades que tinham. No entanto, houve uma necessidade de apoio profissional para a saúde mental expressa por pacientes e familiares.
ATIVIDADE FÍSICA
Resultados da pesquisa - Esta parte consistiu em quatro perguntas sobre o número e o tipo de atividade física e a preservação ou melhora da força experimentada. Os participantes relataram a frequência da atividade física como 1-2 vezes por semana (n=66, 29%), 3-4 vezes por semana (n=64, 28%), 5-6 vezes por semana (n=38, 17%) e pelo menos diariamente (n=23, 10%). Apenas 32 pacientes (14%) não participaram de atividade física ou exercício algum. A frequência da atividade física não diferiu entre os diferentes tipos de RYR1-RD. Para os participantes que necessitaram de assistência de cadeira de rodas, uma correlação moderadamente negativa foi encontrada entre a quantidade de exercício e a fadiga (r(12) =–0,622, p=0,023).
Uma ampla gama de atividades físicas específicas foi relatada por 193 pacientes, incluindo caminhada (n = 130/193, 67%), fisioterapia (n = 63/193, 33%), natação (n = 53/193, 27%), treinamento de peso e resistência (n = 39/193, 20%) e ciclismo (n = 33/193, 17%). A maioria dos pacientes relatou ser capaz de manter ou melhorar sua força e/ou resistência (n = 94/197, 48%), enquanto 52 pacientes (26%) não apresentaram melhora. Os outros participantes (n = 51/197, 26%) indicaram que não tinham certeza. Os motivos para não participar de esportes foram "Não consigo criar uma rotina de exercícios que funcione para mim" (23/40, 58%); ‘Estou preocupado com a minha segurança’ (n = 10/40, 25%); ‘Não acredito que o exercício físico irá manter ou melhorar a minha condição’ (n = 9/40, 23%); e ‘Não tenho tempo’ (n = 3/40, 8%).
TRATAMENTO
Resultados dos depoimentos - No total, 20 citações sobre tratamentos anteriores e em andamento foram identificadas. Uma seleção de citações é apresentada na Tabela 7.
Atualmente, não há tratamento definitivo disponível para RYR1-RD. No entanto, várias terapias estavam sendo usadas para ajudar a aliviar os sintomas. Além disso, um quarto dos pacientes relatou como otimizaram sua nutrição e suplementação, por exemplo, tomando creatina em pó para promover massa muscular, bem como várias vitaminas. Um paciente do MHS explicou como eles usaram dantrolene em baixa dosagem e como isso levou a uma qualidade de vida aceitável. Outro paciente usou ventilação não invasiva, permitindo um ganho de energia e um humor geral melhor. A maioria dos pacientes havia iniciado algum tipo de fisioterapia. Em alguns casos, isso foi combinado com terapia ocupacional e terapia da fala. Um paciente mencionou o uso de diferentes tipos de tratamento, como terapia de calor, massagem, ventosaterapia, mas também analgésicos para reduzir dores musculares e espasmos nas costas. Vários pacientes tiveram a oportunidade de participar de um ensaio clínico de medicamentos, com uma experiência geral positiva. Em geral, os participantes descreveram que, embora não se esperasse que o medicamento do estudo curasse a doença, ele tinha sido a única opção para potencialmente melhorar sua QV. Além disso, outro motivador para participar de um ensaio clínico ou tentar vários tipos de suplementos era encontrar um tratamento eficaz para os outros, especialmente para os pais e seus próprios filhos.
PESQUISA E ESTUDOS CLÍNICOS
Resultados da pesquisa - A parte final da pesquisa (cinco perguntas) abordou se os participantes participariam de ensaios clínicos e o que eles achavam que os pesquisadores precisavam saber sobre viver com um RYR1-RD. A questão se os participantes estariam dispostos a participar de um ensaio clínico foi amplamente respondida positivamente ('definitivamente participar' (n = 90/226, 40%), 'provavelmente participará' (n = 102/226, 45%), 'improvável participar' (n = 22/226, 10%) 'não participará' (n = 10/226, 4%). Os participantes que responderam negativamente o fizeram principalmente por preocupações com o impacto na rotina diária (n = 19/32,59%), preocupações com sua segurança (n = 16/32, 50%) e falta de crença em um tratamento ou cura (n = 2/32, 6%).
Com 154 pacientes respondendo a 'o que os pesquisadores precisam saber ou entender melhor sobre viver com RYR-1?', a maioria declarou muitas questões além das preocupações estritamente médicas (incluindo dor) que os pacientes enfrentam frequentemente em sua vida diária. Além disso, os participantes indicaram certas modificações nutricionais e medicamentos que achavam que poderiam ajudar com seus sintomas. Uma seleção dos As respostas a esta questão aberta são apresentadas na Tabela 8. Finalmente, as perguntas dos participantes para a comunidade médica se concentraram principalmente na melhoria do bem-estar físico e emocional (n = 167/210, 80%), no alívio dos sintomas diários (n = 107/210, 51%) e no impacto dos fatores ambientais (n = 129/210, 61%).
EXPECTATIVAS
Resultados dos depoimentos - Identificamos 38 citações sobre expectativas do curso natural da doença e desenvolvimentos em pesquisa. Uma seleção de citações é apresentada na Tabela 9.
Expectativas - Os participantes compartilharam seus pensamentos e expectativas em relação aos tratamentos futuros. Em geral, os participantes esperam um tratamento eficaz, pelo menos retardando a progressão de sua doença. Alguns participantes expressaram o desejo de recuperar a força, a resistência e a possibilidade de poder realizar atividades como correr, subir escadas ou levantar objetos. Outros participantes enfatizaram a motivação de ajudar outros pacientes e famílias, por exemplo, por meio da participação em ensaios clínicos para avançar ainda mais o conhecimento da doença e, ao mesmo tempo, retribuir algo à comunidade científica. Um participante mencionou o desejo de defender os outros e poder entrar em contato com esses pacientes. Vários participantes expressaram a necessidade de uma cura para si próprios e futuros pacientes para tratar sintomas como cãibras musculares, fadiga e oftalmoparesia. A expectativa de declínio da função ao longo do tempo foi percebida como preocupante. Enquanto um participante elaborou sobre a progressão da doença vivenciada, outro participante mencionou o medo de ser pai ou mãe de uma criança afetada e os possíveis desafios para o futuro.
Obtendo conhecimento - Os participantes enfatizaram a importância de obter conhecimento sobre a condição e possíveis tratamentos. A maioria dos participantes conduziu sua própria busca por informações, principalmente por curiosidade, mas também devido à falta de informações suficientes fornecidas por seus provedores de saúde. Além disso, um participante mencionou a importância de informações abrangentes, especialmente para pessoas com formação não científica e devido à grande quantidade de informações disponíveis. A maioria dos participantes expressou o quanto o diagnóstico significou para eles, mesmo com a ausência de cura. Simultaneamente, os participantes também elaboraram sobre o acesso ao suporte. Uma compreensão da doença e saber que a pesquisa está sendo conduzida foi considerada impactante. Poder conhecer pessoas com um diagnóstico semelhante e desafios semelhantes também foi útil. Os participantes tiveram contato com outras pessoas por meio de mídia social, e-mail e videochamadas. Era importante que os pacientes e familiares conhecessem seus pares e pudessem se relacionar com outras pessoas. O papel crucial da organização de pacientes também foi mencionado aqui, principalmente ao fornecer acesso à informação, abordar os desafios e conectar as pessoas. Por fim, muitas pessoas expressaram sua sincera gratidão pelo trabalho dos clínicos e pesquisadores da área, ao mesmo tempo em que os encorajaram a continuar progredindo no desenvolvimento da terapia.
DISCUSSÃO
Por meio da pesquisa realizada neste estudo, coletamos opiniões de pacientes com uma ampla gama de RYR1-RD (n = 227). Os resultados mostram que indivíduos de todas as idades são afetados por RYR1-RD e que a idade no diagnóstico varia amplamente. Pacientes com miopatia foram diagnosticados mais cedo do que aqueles com MHS (mediana de 18,5 e 29,0, respectivamente). A maioria dos pacientes, tanto com miopatia quanto com MHS, era ambulatória e aproximadamente metade dos participantes considerou sua doença progressiva. Com base nos resultados da pesquisa e 12 depoimentos, os pacientes relataram um grande impacto do RYR1-RD em suas vidas. A maioria dos entrevistados relatou estar envolvida em atividade física regular ou exercício, metade dos quais experimentou melhora de força e/ou resistência. Finalmente, a maioria dos pacientes estava disposta a considerar a participação em futuros ensaios clínicos.
Ao refletir sobre essas descobertas, notamos que os tipos relatados de RYR1-RD são semelhantes aos relatados em publicações anteriores na área, com CCD e MHS sendo os mais prevalentes [1,2]. No entanto, este estudo fornece a perspectiva mais abrangente do paciente até o momento sobre o amplo impacto da RYR1-RD na vida cotidiana, fornecendo insights únicos e importantes para consideração futura. Os participantes relataram múltiplos domínios da vida diária influenciados por sua doença: físico, social, emocional e, com menos frequência, financeiro, nutricional e espiritual. Apenas 8% dos participantes relataram que a RYR1-RD não impactou seu bem-estar geral. Essas descobertas estão de acordo com um estudo recente sobre a qualidade de vida relacionada à saúde em indivíduos afetados com RYR1-RD [11]. Os domínios mais valiosos revelados pelas análises qualitativas deste estudo foram a importância dos impactos sociais, o desenvolvimento de estratégias de enfrentamento, tanto físicas quanto psicológicas, e a identificação de fadiga e fraqueza como sintomas principais.
Os achados apoiam observações anteriores de um estudo de questionário em pacientes holandeses com RYR1-RD, demonstrando comprometimentos funcionais substanciais e fadiga crônica em comparação com controles saudáveis [3]. Como esperado, descobrimos que fadiga, dor e dificuldades físicas e sociais associadas foram mais pronunciadas em indivíduos com miopatias congênitas relacionadas ao RYR1 em comparação com indivíduos com MHS. O bem-estar emocional foi mais impactado em adultos do que em crianças. As crianças geralmente foram diagnosticadas em uma idade mais precoce, provavelmente devido ao recente aumento do conhecimento científico e médico sobre RYR1RD. A maioria dos adultos se lembra de saber apenas que algo estava errado quando eram jovens, mas não o que era e como lidar com isso. Para a maioria dos pacientes adultos, seu diagnóstico foi uma longa jornada tortuosa que levou muitos anos e também impactou significativamente outros membros da família.
Além disso, nossos resultados mostraram uma baixa correlação entre fadiga e vários outros sintomas, como fraqueza muscular. No entanto, a fadiga resultou em uma carga significativa em suas vidas diárias. A fadiga é influenciada por vários fatores, direta ou indiretamente [12]. Portanto, as correlações separadas podem ser baixas, mas o impacto na fadiga alto. Concluímos que casos relativamente leves do espectro clínico RYR1-RD estão, no entanto, associados a fadiga grave e limitações funcionais, resultando em perda substancial de qualidade de vida [3]. Por exemplo, a carga diária experimentada por indivíduos com MHS foi confirmada em nosso recente estudo transversal, mostrando uma alta prevalência de sintomas neuromusculares, como mialgia, cãibras musculares e fadiga, resultando em consultas médicas frequentes para identificar a causa desses sintomas [13]. Consistente com isso, a combinação de sintomas neuromusculares e não neuromusculares ocasionalmente piorando ao longo do tempo foi descrita nos depoimentos de alguns pacientes.
Pacientes com RYR1-RD relataram ser fisicamente ativos, frequentemente praticando caminhada, ciclismo, fisioterapia e natação ou hidroginástica, sem diferença na frequência de treinamento entre indivíduos com diferentes tipos de RYR1-RD. Notavelmente, treinamento com pesos ou resistência também foi relatado por 17% de todos os pacientes, atividades geralmente não recomendadas para indivíduos com miopatias [14–16]. Uma ampla gama de outras atividades físicas e esportes foram relatados, incluindo passeios a cavalo, ioga e pilates. Dificuldades em encontrar uma forma adequada de exercício ou preocupações com a segurança foram relatadas como barreiras específicas à participação em atividades físicas. Assim, a orientação sobre formas recomendadas de exercício, fisioterapia e treinamento poderia ser adicionada às diretrizes de cuidados clínicos recentemente desenvolvidas pela RYR-1 Foundation [17]. Descobriu-se que os pacientes faziam uso de várias ferramentas para lidar com suas lutas físicas. A função física diferiu entre os pacientes, e alguns expressaram como sentiam que ainda poderiam viver uma vida sem dificuldade ou muita adaptação. No entanto, a perda de força e resistência ao longo do tempo pode ser uma barreira significativa para vários tipos de atividades. Os pacientes estavam cientes do impacto emocional de sua doença e, portanto, precisam de recursos para ajudá-los a lidar com esses sentimentos, algo especialmente vivenciado pelos pais. Uma mistura semelhante de respostas emocionais também foi relatada nos depoimentos. Embora alguns pacientes tenham mencionado aspectos emocionais desafiadores associados à vida com um RYR1RD, o apoio da família, amigos e profissionais de saúde os ajudou a lidar com esses sentimentos.
Finalmente, este estudo também ofereceu uma perspectiva muito útil e única do paciente sobre futuros ensaios clínicos. A maioria dos participantes indicou que eles estavam (provavelmente) dispostos a participar, com as principais barreiras à participação sendo o impacto antecipado nas atividades da vida diária e preocupações com a segurança. Esta informação é importante, pois a perspectiva do paciente e a consideração de potenciais barreiras à participação são altamente relevantes para o desenho de ensaios clínicos e estão sendo cada vez mais consideradas. Embora as perspectivas já tenham sido fornecidas por grupos de defesa do paciente para atrofia muscular espinhal [5, 18], esta contribuição valiosa ainda está faltando para muitas outras condições neuromusculares. Alguns participantes também relataram suas experiências relacionadas a ensaios clínicos em andamento ou concluídos. Pesquisas futuras devem se concentrar na perspectiva do paciente em relação às expectativas terapêuticas e ao desenho de ensaios clínicos, o que pode melhorar significativamente o recrutamento, a retenção e os resultados do estudo [5].
Este estudo tem várias limitações. Primeiro, como a participação na pesquisa foi anônima, o diagnóstico foi relatado pelos pacientes e não pôde ser verificado de forma independente pelos clínicos que os diagnosticaram. Esta foi uma escolha deliberada dos pacientes que iniciaram esta pesquisa para reduzir o viés de averiguação, não limitando a participação a indivíduos com contato recente com profissionais de assistência médica. Segundo, o desenho do estudo inclui um viés de averiguação para indivíduos com acesso à internet e que foram informados sobre a RYR-1 Foundation e suas atividades. Terceiro, a pesquisa consistiu apenas em perguntas personalizadas. Os pesquisadores consideraram adicionar questionários validados sobre habilidades funcionais ou fadiga, mas deliberadamente escolheram não fazê-lo e se concentrar nas questões levantadas pela comunidade de pacientes. Sendo um questionário não validado, as formulações de certas perguntas podem ter levado a diferentes interpretações, possivelmente impactando os resultados. Por exemplo, esperava-se que as dificuldades respiratórias fossem mais frequentes para pacientes com miopatia congênita em comparação com MHS. No entanto, isso não foi encontrado nos resultados da pesquisa, o que pode refletir diferentes interpretações dos participantes sobre o que constitui dificuldades respiratórias. Se uma pergunta sobre o bem-estar dos participantes não revelar um problema específico, isso não significa necessariamente que o aspecto específico do bem-estar não seja diferente em comparação com indivíduos sem miopatia subjacente ou RYR1-RD. Por exemplo, se os participantes fizessem alterações em seu programa escolar, seu bem-estar educacional poderia ser como o de indivíduos sem miopatia subjacente ou RYR1-RD porque eles podem ir à escola como acharem adequado. No entanto, as perguntas usadas nesta pesquisa fornecem uma ideia geral de como os participantes são impactados por sua doença. Finalmente, a pesquisa estava disponível apenas em inglês, o que pode ter resultado em uma população de estudo que não é globalmente representativa.
Um ponto forte importante deste estudo é que a pesquisa foi realizada como um esforço colaborativo entre a comunidade de pacientes, uma organização de defesa de pacientes (RYR-1 Foundation) e clínicos-pesquisadores. As questões abordadas são tópicos importantes para a comunidade de pacientes. O design e a execução da pesquisa, bem como a apresentação dos resultados da pesquisa e depoimentos dos pacientes durante o workshop, foram apoiados e facilitados pela RYR-1 Foundation e os resultados foram avaliados quantitativa e qualitativamente em consulta com pesquisadores acadêmicos. No entanto, este estudo foi conduzido principalmente por pacientes e famílias do RYR1-RD, o que resultou em uma participação robusta, um aspecto cuja importância é cada vez mais reconhecida pelas autoridades regulatórias e de reembolso.
Concluindo, este estudo fornece uma perspectiva única do paciente sobre a jornada diagnóstica, o impacto da doença, os desafios psicossociais, as atividades físicas, bem como as expectativas do paciente para tratamentos futuros e ensaios clínicos de indivíduos com RYR1-RD.
AGRADECIMENTOS
Os autores gostariam de agradecer à equipe do RYR-1 Foundation Study que projetou e executou o estudo e a todos os participantes deste estudo pelo tempo dedicado a concluir a pesquisa e por compartilhar seus depoimentos. Vários autores desta publicação são membros do Netherlands Neuromuscular Center (NL-NMD) e da European Reference Network for rare neuromuscular diseases (EURO-NMD).
FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado financeiramente pelo Princes Beatrix Fund (número de concessão W.OR22-10) e pelos Institutos Nacionais de Saúde (número de concessão AR078000).
CONFLITO DE INTERESSE
Heinz Jungbluth é um membro do Conselho Editorial deste periódico, mas não esteve envolvido no processo de revisão por pares nem teve acesso a nenhuma informação sobre sua revisão por pares. Os outros autores não relatam mais conflitos de interesse.
DECLARAÇÃO DE DISPONIBILIDADE DE DADOS
Devido à natureza desta pesquisa, os participantes deste estudo não concordaram que seus dados fossem compartilhados publicamente, portanto, dados de apoio não estão disponíveis.
MATERIAIS SUPLEMENTARES
O material suplementar está disponível na versão eletrônica deste artigo: https://dx.doi.org/ 10.3233/JND-240029.
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