Por 44 anos vivi sem diagnóstico, ou ainda pior, com diagnósticos errados, depois do diagnóstico vivi sem informações sobre a doença, e sem saber se a ciência se movimentando em favor da doença que me afetava. Daí a razão em ter lançado o SorRYR-1, com o propósito de transmitir minhas experiências de vida, sobre por exemplo como fiz para chegar até aqui, mas também de informar a sociedade sobre a doença, aconselhar indivíduos afetados e seus familiares, além de participar e suportar pesquisas que possam de alguma forma beneficiar os portadores de uma doença relacionada à mutação no gene RYR1.
Atualmente me considero realizado na medida em que vejo os obejtivos traçados originalmente com a concepção do SorRYR-1 se cumprir. E na esteira desta constante linha de trabalho, recentemente tive a oportunidade e honra de contribuir através da Fundação RYR-1 com o financiamento de um Estudo de Prevalência liderado por Heinz Jungbluth, MD, PhD, do King's College London, uma autoridade de renome em Doenças Relacionadas ao RYR-1 (RYR-1-RD). Este estudo ocorrerá com a multi colaboração de diversos centros de pesquisa na Europa.
A necessidade urgente de avanços na compreensão científica ressalta a urgência da pesquisa e desenvolvimento de tratamentos eficazes visando a cura e melhoria da qualidade de vida do indivíduo portador de uma doença relacionada ao RYR1, justificando assim o estudo em questão.
O Estudo de Prevalência é uma pesquisa que visa determinar a frequência com que uma determinada doença afeta uma população específica. No caso específico, o trabalho acontecerá com indivíduos portadores de doenças relacionadas à mutação do RYR1.
Entendo que o estudo deverá envolver a coleta de dados de indivíduos identificados com os tipos diagnosticados da doença, análise genética para identificar mutações no RYR-1, avaliação de fatores demográficos, e clínicos que possam influenciar a prevalência. Os resultados dessa pesquisa deverá ajudar a entender a magnitude do impacto dessas doenças, identificar o universo de indivíduos afetados, classificar grupos, e informar estratégias de saúde pública e intervenções médicas. Ao estabelecer a real prevalência das doenças relacionadas ao RYR-1, este estudo esperançosamente deverá propiciar a alavancagem de mais investimentos por empresas farmacêuticas, pesquisadores, empresas de biotecnologia e empresas de capital de risco. Em última análise, a esperança é que o resultado deste trabalho acelere ainda mais o desenvolvimento de terapias para doenças relacionadas ao RYR-1.
“Strength In Numbers” é o grande mote da Fundação RYR1, e que nos move enquanto comunidade de indivíduos portadores de doenças relacionadas ao RYR1 para chegarmos a uma solução como tratamento e cura.
Responder perguntas relacionadas à miopatia que me acomete é um dos meus propósitos com o SorRYR-1. Uma pergunta que sempre me fazem, e a resposta sempre causa uma certa confusão a quem respondo é o fato de meu CPK ser normal. Acredito que isso se dá pela desinformação de muitas pessoas entender que as miopatias estão diretamente ligadas a uma alteração dos níveis de CPK.
O CPK, também conhecido como creatinoquinase, é uma enzima encontrada no tecido muscular. Os níveis elevados de CPK podem indicar danos ou lesões nos músculos, coração ou cérebro. No entanto, é importante considerar que os níveis de CPK podem variar de pessoa para pessoa, e existem também várias condições de saúde e atividades físicas que podem levar a um aumento temporário nos níveis de CPK. Uma outra questão que os cientistas ainda pesquisam, e não tem uma resposta, é sobre porque os níveis de CPK se comportam de forma diferente nas miopatias, em alguns individuos em níveis alterado, em outros normal.
Os níveis elevados de CPK podem ser indicativos de várias condições de saúde, como exemplo:
Em uma miopatia, os níveis de creatinoquinase (CPK ou CK) podem variar, dependendo do tipo e da causa da miopatia. Em alguns casos, os níveis de CPK podem estar elevados, enquanto em outros casos podem ser normais ou até mesmo baixos. Portanto, não há uma resposta definitiva sobre o porquê dos níveis de CPK estarem altos ou baixos em uma miopatia, assim, é importante consultar um médico para obter um diagnóstico preciso e interpretar corretamente os resultados dos exames.
No meu caso com diagnóstico de Miopatia Congênita Centronuclear, sempre tive meus resultados de exames sempre com o CPK no nível da normalidade, portanto, é importante ressaltar que o diagnóstico da miopatia não é baseado exclusivamente nos níveis de CPK, mas sim por uma combinação de sintomas clínicos, exames de imagens, exame genético, biópsia muscular, dentre outros exames.
Assim sendo, é importante lembrar que os níveis de CPK devem ser interpretados em conjunto com outros sintomas e exames clínicos. E caso haja suspeita de Miopatia, é fundamental realizar uma avaliação médica completa com um especialista em doenças neuromusculares para obter um diagnóstico preciso. O médico irá considerar todos os aspectos clínicos e resultados de exames para chegar a um diagnóstico correto.
Buscando estar sempre conectado com as notícias relacionadas e de interesse dos portadores de mutação no gene RYR1, mais especificamente a Miopatia Congênita Centronuclear, que se trata da doença que me acomete, tomei conhecimento da recente pré-publicação científica, intitulada, “O Propofol liga-se diretamente e inibe o receptor 1 de rianodina do músculo esquelético (RYR1)”, versão postada em 12 de janeiro de 2024, na qual os pesquisadores, Thomas T. Joseph, MD, PhD¹, Weiming Bu, PhD¹, Omid Haji-Ghassemi, PhD², Yu Seby Chen, PhD², Kellie Woll, PhD², Paul D. Allen, MD, PhD⁴, Grace Brannigan, PhD³, Filip Van Petegem, PhD², Roderic G. Eckenhoff, MD¹, através de resultados obtidos em estudos e ensaios sugerem em seus relatos que o propofol, um agente anestésico intravenoso de curta ação, em concentrações clínicas, se liga ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), inibindo sua abertura, podendo assim, prevenir as manifestações clínicas da Hipertermia Maligna (HM), mesmo com exposição a agentes desencadeantes como os anestésicos voláteis.
Confira a integra da publicação pelo seguinte link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.10.575040v1.full
O receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) desempenha um papel central na determinação de quando (tempo), e quanta (quantidade) força é produzida pelos músculos esqueléticos, que é necessária e essencial para movimentação do corpo e atividades físicas diárias dos indivíduos. Como principal canal de liberação de íon de cálcio (Ca²⁺) no retículo sarcoplasmático do músculo esquelético, a mutação genética no receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), tem a ela subjacentes, algumas doenças ou distúrbios musculares, tais como a Miopatia Centronuclear, Miopatia Central Core, Miopatia Multi-Minicore, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, incluindo distúrbios como a Rabdomiólise por Esforço, e a Hipertermia Maligna (HM).
Em pacientes com a mutação no gene RYR1, “a crise” de Hipertermia Maligna, causada pela exposição a algumas drogas desencadeantes, como os anestésicos voláteis halogenados, pode direcionar o RYR1 a deixar o canal de rianodina em um estado aberto, resultando em uma liberação descontrolada de Ca²⁺, acarretando em tensão no sarcômero, e consequente produção de calor. A restauração de Ca²⁺ no retículo sarcoplasmático também consome ATP (adenosina trifosfato), molécula responsável pelo depósito de energia celular, gerando também por consequência uma carga metabólica adicional insustentável.
Ao anestesiar pacientes com mutações genéticas conhecidas pela suscetibilidade a Hipertermia Maligna, o anestésico geral intravenoso não desencadeante propofol é comumente substituído por anestésicos desencadeantes. As evidências de ligação direta de agentes anestésicos ao RYR1 ou seus parceiros de ligação são escassas, e as interações em nível atômico do propofol com o RYR1 são totalmente desconhecidas. Os pesquisadores mostram no trabalho acima descrito que o propofol diminui a abertura do receptor do canal de rianodina (RYR1) com vesículas no retículo sarcoplasmático e bicamadas lipídicas planas, e que inibe a liberação de Ca²⁺ induzida por ativador do retículo sarcoplasmático no músculo esquelético humano. Além de confirmar a ligação direta, a marcação por fotoafinidade usando m-azipropofol (AziPm) revelou vários supostos locais de ligação de propofol no RYR1. A projeção pela simulação dinâmica da afinidade de ligação molecular sugere que o propofol se liga a pelo menos um destes locais em concentrações clínicas. Esses achados convidam à hipótese de que, além de o propofol não desencadear a Hipertermia Maligna, ele também pode ser protetor contra a Hipertermia Maligna, inibindo o fluxo induzido de Ca²⁺ através do canal de rianodina - RYR1.
¹ Department of Anesthesiology and Critical Care, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA USA; ² Department of Biochemistry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; ³ Department of Physics and Center for Computational and Integrative Biology, Rutgers University, Camden, NJ USA; ⁴ Department of Anesthesiology, University of Tennesee, Knoxville, TN USA
O artigo acima mencionado foi publicado na bioRxiv, repositório aberto de pré-publicação direcionado as ciências biológicas (https://www.biorxiv.org/), e hospedado pelo Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL).
As doenças relacionadas ao RYR1 são identificadas com base em sua classificação histopatológica, isto é, pela aparência da biópsia do músculo na lâmina do microscópio. A diferenciação encontrada na biópsia designará o tipo da doença, se é por exemplo, Miopatia Central Core, Miopatia Multiminicore, Miopatia Centronuclear, ou Desproporção Congênita de Tipos de Fibras.
A Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) e a Miopatia Central Core (MCC) são ambas doenças musculares hereditárias causadas por mutações genéticas. A MCCN pode estar associada a mutações em diferentes genes, no DNM2, BIN1, MTM1, e RYR1, já a MCC está associada somente ao gene RYR1.
Esses tipos de doenças relacionadas ao RYR1 variam amplamente em termos dos seus diferentes sinais e sintomas, de quando eles inicialmente se apresentaram, além da sua respectiva gravidade. Embora sejam altamente variáveis, os sintomas presentes também dependem se a mutação do gene RYR1 é autossômica dominante ou autossômica recessiva.
Uma pergunta que sempre chega até mim é sobre as diferenças entre a Miopatia Centronuclear e a Miopatia Central Core. Assim, eu, enquanto portador da Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), buscarei esclarecer pontualmente neste texto, me atendo ao tipo que me acomete, que é a pela mutação no gene RYR1.
Estas doenças apesar de terem sintomas parecidos e compartilharem de algumas características clínicas em comum, se confundem entre si, e apresentam com algumas diferenças distintas:
Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN)
Miopatia Central Core (MCC)
Em resumo, a Miopatia Congênita Centronuclear e a Miopatia Central Core, ambas doenças relacionada ao RYR1, têm seus sintomas e sinais físicos que podem se parecer, podem se confundir, mas são diferentes, a contar da análise histológica das células musculares em uma biópsia, exame este que é crucial para diferenciar entre as duas condições e determinar o diagnóstico correto, conduta médica, tratamento, e até prognóstico de evolução.
Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1
As miopatias são doenças que afetam os músculos, e podem se apresentar desde o nascimento até a idade adulta. Quando a miopatia se manifesta no início da vida, é frequentemente referida como miopatia congênita e de origem genética.
O diagnóstico de miopatia em uma criança geralmente envolve uma combinação de exame físico, história clínica, testes laboratoriais, incluindo biópsia e exame genético, além de exames de imagem. O diagnóstico preciso depende da avaliação completa feita por um médico especialista em doenças neuromusculares pediátricas.
Existem alguns sinais físicos que são característicos em uma criança portadora de miopatia. Além do Movimento de Gowers, já descrito nesta website, o Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática também são sinais físicos que podem ser cruciais no exame clínico quando do diagnóstico de uma miopatia. Esses sinais são incorporados como característica da doença, podendo ter um impacto significativo na qualidade de vida de quem a sofre, portanto, o acompanhamento e tratamento adequados são essenciais para ajudar os indivíduos a controlar os sintomas, limitações, evitar complicações secundárias, e manter uma boa qualidade de vida.
A Marcha Miopática é um termo médico usado para descrever um padrão de caminhada que é afetado pela fraqueza muscular causada por uma miopatia, que também é conhecida como Marcha do Pato. Essa condição provoca uma série de alterações na maneira de andar dos indivíduos afetados. Um dos sintomas mais característicos é também chamado de marcha bamboleante. Esta marcha é caracterizada pelo balanço do tronco e separação dos pés durante a caminhada. Como os músculos do tronco também são afetados, desencadeia-se uma postura anormal, apresentando como exemplo a hiperlordose lombar, que é uma curvatura excessiva na região lombar. Outra característica distintiva é andar na ponta dos pés, que provoca o espessamento e retração da musculatura posterior da perna, criando uma aparência de pseudo-hipertrofia. Nesta condição, os músculos tornam-se mais espessos e volumosos, mas na verdade é resultado da destruição da fibra muscular e da sua substituição por tecido fibroso ou fibras colágenas. Este padrão de marcha é uma característica comum em várias formas de miopatia e pode variar em gravidade dependendo do tipo e da progressão da doença.
O Sinal de Trendelenburg é uma característica bem comum em indivíduos afetados por uma miopatia, com fraqueza da musculatura abdutora do quadril, em especial o glúteo médio. O nome deste sinal é em homenagem ao cirurgião alemão Friedrich Trendelenburg. O sinal de Trendelenburg é positivo se, quando o quadril de um paciente que está de pé sustentado por somente uma perna, cai para o lado da perna levantada. A fraqueza é presente no lado da perna em contato com o chão. O corpo não é capaz de manter a perna estável, causando uma inclinação ou queda da pelve em comparação com o lado contralateral. Essencialmente, o Sinal de Trendelenburg é causado pela fraqueza dos músculos glúteo médio e mínimo.
O Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática, apesar de poderem variar dependendo da miopatia, e da forma que ela se apresenta em cada indivíduo, ao longo do tempo, podem desencadear uma série de consequências no corpo (ufa ! …e eu que o diga…), podendo relacionar algumas delas:
Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1
ARMGO PHARMA PÚBLICA IMPORTANTES E POSITIVOS RESULTADOS DO ENSAIO DE FASE 1B DO RYCALl® ARM210 PARA O TRATAMENTO DE MIOPATIAS RELACIONADAS AO RECEPTOR DE RIANODINA 1
ARMGO Pharma, Inc. (ARMGO), uma empresa privada no setor biofarmacêutico que desenvolve uma nova classe de drogas de moléculas pequenas ou micro moléculas conhecidas como Rycals®, anunciou em 29 de janeiro de 2024 a publicação dos resultados de um estudo de Fase 1b de seu Rycal ARM210 (também conhecido como S48168), para o tratamento de miopatias relacionadas ao receptor 1 de Ryanodina (RYR1-RM), uma doença muscular órfã, também chamada de “doença rara”, por ser uma doença que afeta uma pequena percentagem da população.
Os dados foram publicados em um artigo intitulado 'Rycal S48168 (ARM210) para Miopatias Relacionadas ao RYR1: um ensaio de fase um, estudo em aberto, e de ensaio de escalonamento de dose', de autoria do Dr. Joshua Todd et al, no Journal eClinicalMedicine, parte da família de publicações Lancet. O artigo revisa os dados do estudo de Fase 1b do ARM210 e seu novo mecanismo de ação alostérico (MoA) visando a causa raiz da doença relacionada ao RYR-1 (RYR1-RM): mutação do Receptor 1 de Ryanodina (RYR1).
O gene RYR1 que codifica o Receptor 1 de Ryanodina RYR1, um canal intracelular de liberação de cálcio, vaza em doenças musculares. Vazamentos intracelulares de cálcio causados por canais RYR1 com mutação prejudicam a contração muscular, levando à fraqueza muscular e perda de função, e ativam vias tóxicas que danificam os músculos, causando os sintomas das doenças relacionadas ao RYR1.
O ensaio de Fase 1b, aberto, de escalonamento de dose confirmou a segurança, tolerabilidade e farmacocinética da dosagem de 120 e 200 mg de ARM210 diariamente durante 29 dias em homens e mulheres adultos afetados pelas doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RM).
É importante ressaltar que o estudo também demonstrou eficácia preliminar no grupo de dose mais alta em dois sintomas característicos das doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RM): 1) alívio significativo da fadiga avaliada pelo sistema PROMIS-fatigue (Patient-Reported-Outcome Measurement Information System) t-scores, e 2) melhora da força dos proximais avaliada pelo exame físico de abdução do ombro (Medical Research Council Grading). Estes resultados justificam o desenvolvimento futuro do ARM210 como um potencial tratamento e modificador da doença para as miopatias relacionadas ao RYR1 (RYR1-RM) em um ensaio de Fase 2 randomizado e controlado por placebo.
O ensaio de Fase 1b concluído foi conduzido em colaboração com o National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) e National Institute of Health (NIH) sob um Acordo Cooperativo de Pesquisa e Desenvolvimento (CRADA - Cooperative Research and Development Agreement ), com o apoio da Fundação RYR-1, Pittsburgh, PA, EUA.
(Foto esquerda para direita: Dr. Tokunbor Lawal (autor da publicação), Dr. Mike Goldberg (co-fundador/Co-presidente de Pesquisas da Fundação RYR-1), e Dr. Payam Mohassel (Pesquisador Principal e Autor Senior)).
“Estamos muito satisfeitos com os resultados do ensaio com as doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RM) conduzido em conjunto com o NIH, pois o estudo confirmou a segurança e tolerabilidade do ARM210, mas o mais importante, demonstrou pela primeira vez que o nosso Rycal®, ARM210, pode reverter os sintomas desta doença muscular crônica e devastadora em um curto período de tratamento. Isso é muito promissor”, disse Gene Marcantonio, M.D., Ph.D., CEO da ARMGO Pharma. “Esperamos, portanto, continuar rapidamente no desenvolvimento do ARM210 para levar este primeiro e potencial tratamento aos pacientes com as doenças relacionadas ao RYR1, com o apoio da Fundação RYR-1 e da comunidade de pacientes.”
Michael F. Goldberg, MD, MPH, co-presidente de pesquisa da Fundação RYR-1 acrescentou: “Estamos entusiasmados com a publicação deste importante estudo, pois representa um farol de esperança para muitos indivíduos e famílias de todo o mundo afetados pelas doenças relacionadas ao RYR1. Estamos ansiosos pelas próximas etapas de ensaios no desenvolvimento dessa importante droga.”
Mais informações sobre este estudo de Fase 1b podem ser encontradas online em: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04141670. O ensaio foi apoiado pelos Programas de Pesquisa Intramural do NIH/NINDS, NIH/NINR, um NIH Clinical Center Bench to Bedside Award (2017-551673) e pelo parceiro de colaboração anterior da ARMGO, Les Laboratoires Servier. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial dos Institutos Nacionais de Saúde.
BREVE REVISÃO SOBRE A FUNÇÃO DO RYR1 E DOENÇAS RELACIONADAS
Os RYRs são canais homotetraméricos de liberação de cálcio intracelular responsáveis pelo fluxo de Ca2+ dos retículos sarcoplasmáticos/endoplasmáticos (RS/RE) para o citoplasma da maioria dos tipos de células. RYR1 é a isoforma predominante no músculo esquelético de mamíferos, onde a liberação de Ca2+ via RYR1 é necessária para o acoplamento excitação-contração e função muscular normal. Já o RYR2 é a isoforma predominante no músculo cardíaco onde a liberação de Ca2+ via RYR2 é necessária para a função normal do músculo cardíaco. Mutações genéticas humanas nos genes RYR1 e RYR2 fazem com que o cálcio vaze dos canais RYR, levando à doença (Figura 1).
Os canais RYR normalmente alternam entre um estado de repouso (fechado) e excitado (aberto). Em certas doenças, em que existe a mutação genética, o RYR é modificado e torna-se incontinente ou seja, fica vazando. No caso do RYR1, este desempenha um papel crítico no músculo esquelético, e as mutações do RYR1 em humanos levam a uma miopatia progressiva, conhecida como doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RM), privando o músculo da capacidade de responder eficazmente aos sinais de contração, levando à fraqueza muscular.
Sobre o Rycals® - A inibição do canal interromperia o vazamento, mas esta intervenção geralmente não seria benéfica, uma vez que bloquearia a função normal do RYR. O Rycals®, são moléculas que podem restaurar a função normal do canal sem bloquear o RYR, e abrem a possibilidade de intervenções terapêuticas.
Figura 1: Modelo da função do RYR. O RYR controla o fluxo de cálcio (Ca2+) de dentro do retículo sarcoplasmático (RS) através da membrana até o citoplasma. (Quadro Esquerdo) O RYR normal regula o fluxo de cálcio alternando entre um estado fechado e aberto. (Quadro Meio) Na RYR1-RM, o RYR mutado apresenta vazamento, levando ao fluxo anormal de cálcio, resultando em sintomas da doença. Modificações pós-traducionais* (MPTs) do RYR agravam ainda mais o vazamento. Em outros distúrbios musculares, como DMD, insuficiência cardíaca ou sarcopenia, as modificações pós-traducionais (MPTs) do RYR podem causar vazamento no canal, levando a um fluxo anormal de cálcio, resultando em sintomas da doença. (Quadro Direito) Rycals® liga-se aos canais incontinentes (com vazamento) e repara o vazamento independentemente da causa do vazamento, restaurando a função normal do canal. O Rycals® não bloqueia o RYR.
*As modificações pós-traducionais (MPTs) são modificações químicas e estruturais de uma cadeia proteica após a sua tradução. Estas modificações podem determinar a atividade, a localização e interações com outras proteínas.
Em recente postagem na página do SorRYR-1 no Instagram (@sorryr_1) em que me caracterizei com pequenas frases, fui muito questionado sobre um termo utilizado nos EUA, #ambulatorywheelchairuser, mas que aqui no Brasil ainda não é muito conhecido, “Cadeirante Ambulatório”.
Indivíduos afetados por uma doença neuromuscular tem uma grande probabilidade de ter sua mobilidade limitada no decorrer do tempo, e essa situação pode evoluir de maneira gradativa ou repentinamente.
A maneira com que nós, pessoas com deficiência física (PCD), encaramos nossa situação e a forma que vivemos diante de nossas adversidades evoluíram muito nos últimos anos, assim como pela maneira que sociedade nos veem.
Para que essa evolução acontecesse alguns conceitos tiveram que ser inseridos em nosso dia a dia, como por exemplo a inclusão social, acessibilidade, capacitismo, enfim, mas alguns termos também tiveram que ser lançados para nos caracterizar melhor diante da sociedade, como por exemplo, “Cadeirante Ambulatório”.
Cadeirante Ambulatório refere-se a pessoas com deficiência física ou doença crônica que usam cadeira de rodas, embora possam ter alguma capacidade de andar em circunstâncias limitadas e particulares. Há muitas razões pelas quais uma pessoa pode ser um cadeirante ambulatório, sendo a principal para melhorar sua liberdade e a qualidade de vida. Outro termo importante destacar neste momento é que existe o cadeirante ativo e cadeirante passivo, sendo que o primeiro consegue por si mesmo tocar a rodas a cadeira de rodas, e o passivo depende outra pessoa.
Recentemente foi publicado um artigo médico-científico tratando sobre a Pancreatite em Indivíduos com Doenças Relacionadas ao RYR1. O estudo teve participação de pesquisadores do Reino Unido, Holanda e Estados Unidos, além do nobre apoio da Fundação RYR1.
Mutações no gene do receptor de rianodina do músculo esquelético (RYR1) são uma causa comum de doenças neuromusculares hereditárias e têm sido associadas a um amplo espectro de fenotípico, variando de várias miopatias congênitas de início precoce com fraqueza muitas vezes substancial, até fenótipos induzidos em indivíduos “normalmente fortes” tais como a Rabdomiólise por Esforço (ERM) e suscetibilidade aos efeitos relacionados à anestesia, como a Hipertermia Maligna (HM). O gene RYR1 codifica o principal canal de liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático (SR) com um papel crucial
no acoplamento excitação-contração (ECC), processo pelo qual um impulso neuronal elétrico é traduzido em contração muscular por meio da liberação de cálcio intracelular, estimulando o filamento contrátil. Mutações no gene RYR1 associadas à fraqueza muscular permanente normalmente prejudicam o processo excitação-contração (ECC) de forma eficaz, enquanto aquelas associadas com ERM e MH resultam em um receptor RYR1 hiperexcitável e muitas vezes aumenta desproporcionalmente a liberação de cálcio.
Os genes RYR1s foram implicados em processos essenciais de sinalização de cálcio em uma ampla gama de tecidos, mas as manifestações de doenças humanas associadas ao mau funcionamento do RYR1 em outros órgãos além do músculo esquelético até agora receberam pouca atenção. Descobriu-se que os genes RYR1s são amplamente expressos no pâncreas de mamíferos, através de seu papel nos processos de sinalização de cálcio intracelular, e têm sido criticamente implicados na função pancreática endócrina e exócrina.
No estudo foi relatado três casos com características principais de um distúrbio relacionado ao RYR1 e uma história adicional de pancreatite (aguda) inexplicável, sugerindo uma nova associação clínica de função perturbada do RYR1 não relacionada ao músculo estriado. Os três pacientes com diagnóstico de Miopatia Central Core (CCD), Síndrome de King-Denborough (KDS) e Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS), respectivamente, que além de seu (suposto) distúrbio relacionado ao RYR1 também desenvolveram sintomas e sinais de pancreatite aguda. Em dois pacientes, os episódios foram recorrentes, com grave envolvimento multissistêmico e sequelas. A sinalização de cálcio mediada por RYR1 desempenha um papel importante na função pancreática normal, mas também tem sido criticamente implicada na fisiopatologia da pancreatite aguda, particularmente nas formas induzidas por ácidos biliares e etanol. Os resultados de modelos animais relevantes indicam que os danos pancreáticos nestas condições podem ser melhorados através da administração do antagonista específico de RYR1, dantroleno, e de outros compostos que modificam o metabolismo pancreático, incluindo a sinalização de cálcio. Estas observações sugerem que os pacientes com variantes de ganho de função do RYR1 podem ter um risco aumentado de desenvolver pancreatite aguda, uma condição que deve, portanto, ser considerada na vigilância da saúde desses indivíduos.
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A terapia genética que era tida como uma futura grande promessa para o tratamento de miopatias relacionadas ao RYR1, se torna uma realidade com a publicação do recente relato científico da primeira correção por Edição Prime de uma mutação no gene RYR1.
A Fundação RYR-1 (https://ryr1.org/) cumprimentou a todos no início de ano com um “Feliz 2024, mas também compartilhou a informação que financiou uma pesquisa incrivelmente importante com o Dr. Jacques P. Tremblay, um pesquisador na Universidade Laval em Quebec. As descobertas e resultados dos trabalhos de pesquisa acabaram de ser publicadas em um novo artigo de pesquisa (https://www.mdpi.com/2073-4409/13/1/31#). E o resultado é ainda mais emocionante, pois os pesquisadores utilizaram com sucesso a Edição Prime, uma forma de edição genética, que foi utilizada para corrigir uma mutação no gene RYR1 nas células musculares esqueléticas. Esta pesquisa fornece "prova de conceito" para a edição de genes como sendo uma estratégia em potencial para tratar miopatias relacionadas com RYR-1, que atualmente carecem de terapias eficazes. Segundo o cientista, "estes resultados são as primeiras demonstrações de que é possível corrigir mutações no gene RYR-1"
O gene RYR1 codifica um canal de cálcio denominado receptor 1 de Ryanodina, apresentada nas fibras musculares esqueléticas. A falha desse canal causa fraqueza muscular, que degenera acarretando deficiências motoras no indivíduo afetado. Atualmente, não existem tratamentos eficazes para estas miopatias, também conhecidas como doenças relacionadas ao RYR1, que são causadas principalmente por mutações pontuais. A Edição Prime permite a modificação precisa de nucleotídeos no DNA. Os resultados dos trabalhos de pesquisa pelos cientistas Kelly Godbout, Joël Rousseau e Jacques P. Tremblay, demostraram uma taxa de correção de 59% da mutação T4709M no gene RYR1 em mioblastos humanos pela entrega de RNA dos componentes de Edição Prime. Deve-se notar que o T4709M é recessivo e, portanto, as pessoas com mutação heterozigótica são saudáveis. Estes resultados são a primeira demonstração de que é possível corrigir mutações no gene RYR1.
A tecnologia de Edição Prime pode ser usada para corrigir mutações que causam miopatias relacionadas ao RYR1. Este grupo de doenças inclui a Hipertermia Maligna (HM), Miopatia Central Core (CCD), Miopaty Multi-Minicore (MmD), Miopatia Centronuclear (CNM), Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (CFTD) e Rabdomiólise por Esforço (ERM). Até o momento, mais de 700 variantes no gene RYR1 foram identificadas. Este gene que codifica uma proteína chamada "receptor de rianodina 1" (RyR1), é o principal canal de cálcio no retículo sarcoplasmático (SR) nas fibras musculares esqueléticas. A disfunção desta proteína afeta o fluxo de cálcio para os músculos. A posição da mutação não afetará ou impactará na proteína, mas as mutações nos genes farão com que ocorra principalmente a um vazamento de cálcio. E como o cálcio é fundamental para a contração muscular, essa desregulação do RYR1 leva à fraqueza muscular, caibras, exaustão, intolerância ao calor, dificuldades respiratórias e até mesmo à reação maligna de hipertermia, ou Hipertermia Maligna. Essas miopatias, portanto, afetam gravemente a qualidade de vida dos pacientes. A proteína RYR1 tem variações funcionais limitadas, e o gene RYR1 é um dos mais intolerantes a variações de sequência no genoma humano.
Até o momento, não existe tratamento eficaz para essas doenças relacionadas ao RYR1. Como muitas mutações nos genes RYR1 são mutações pontuais, os resultados descritos no referido artigo demonstram claramente que a Edição Prime pode ser utilizada para corrigi-las, uma vez que pode substituir qualquer nucleotídeo do genoma.
O referido artigo relata a correção de uma dessas mutações (isto é, a T4709M) como exemplo. Esta mutação específica foi selecionada porque existe um modelo de camundongo (RYR1TM/Indel) com essa mutação que desenvolve sintomas claros. Confira o artigo científico no link -> https://www.mdpi.com/2073-4409/13/1/31#
TERAPIA GENÉTICA
A terapia genética é uma grande promessa para o tratamento de doenças genéticas, uma vez que aborda diretamente a raiz do problema. Ao corrigir mutações, a terapia genética tem o potencial de curar milhares de doenças hereditárias.
A descoberta do CRISPR/Cas9 em 2012 foi um marco no desenvolvimento de terapias genéticas. O Crispr/Cas9 é uma espécie de "tesoura genética", que permite à ciência mudar parte do código genético de uma célula. Com essa "tesoura", é possível, por exemplo, "cortar" uma parte específica do DNA, fazendo com que a célula produza ou não determinadas proteínas.
Este sistema usa uma nuclease Cas9 que induz uma quebra da fita dupla do DNA em um local preciso do genoma. Cas9 é direcionado para a sequência do genoma desejada por um único RNA guia (sgRNA). Este sgRNA é um RNA de fita simples complementar a uma sequência de DNA. A proteína Cas9 forma um complexo com o sgRNA e se liga a um motivo adjacente no DNA, induzindo um corte. Após a quebra da cadeia dupla no local do desejado, a célula irá reparar este corte por Reparação Dirigida por Homologia (HDR) se for fornecida uma sequência doadora. No entanto, a percentagem de correção de uma mutação precisa de nucleótidos por HDR é demasiado baixa para ser utilizada no tratamento de doenças hereditárias in vivo . Se nenhuma sequência doadora for fornecida, a célula reparará o corte por junção final não homóloga (NHEJ) e produzirá indels. InDels (inserções e deleções) são adições ou perdas de uma ou mais bases consecutivas na sequência do DNA.
CRISPR/Cas9
Em outubro de 2019, o grupo de David R. Liu publicou uma técnica notável chamada PRIME EDITION. Este sistema pode realizar inserções, deleções direcionadas e todas as 12 conversões de base possíveis.
O Prime Edition ou sistema Edição Prime (em português), é um método de edição de genoma que grava diretamente novas informações genéticas em um local (endereço) de DNA especificado usando uma endonuclease Cas9 prejudicada cataliticamente e fundida com uma transcriptase reversa projetada, programada com um RNA de guia Prime Edition (pegRNA) que especifica o local de destino e codifica a edição desejada. Esta tecnologia realiza modificações no DNA com precisão sem precedentes e oferece vantagens substanciais sobre o sistema tradicional CRISPR/Cas9.
Prime Editing é mais complexo que a edição CRISPR. Ele pode excluir comprimentos longos de DNA causador de doença ou inserir DNA para reparar mutações perigosas, tudo sem desencadear as respostas caóticas (e possivelmente prejudiciais) do genoma introduzidas por outras formas de CRISPR.
Prime Edition
Em resumo, a técnica CRISPR-Cas9, popularmente utilizada para modificação genética pela comunidade científica, baseia-se na atividade nuclease da enzima Cas9 que corta as duas fitas de DNA, e utiliza a maquinaria de reparo de danos da própria célula. No entanto, o sistema de reparo pode inserir ou deletar letras de DNA, causando efeitos inesperados. Já a nova tecnologia “Prime Editing” ou Edição Prime utiliza uma versão enzima Cas9 que além de reconhecer sequências específicas de DNA, corta apenas uma das fitas da dupla-hélice. Dessa forma, a edição ocorre no local correto do corte através da ação de uma enzima transcriptase e uma fita de RNA guia (pegRNA).
Me chamo Lise, e sou mãe de um menino de 10 anos, João Miguel, diagnosticado com a Mutação do Gene Ryrr.1 Central Core. Moramos na cidade de Criciúma no Estado de Santa Catarina, Brasil. Eu e meu esposo esperamos o João por sete anos, e seu nascimento trouxe alegria a nossa casa.
O João nasceu com um pezinho torto congênito, e nos seus primeiros dias de vida passou a usar gesso até os 11 meses de idade, como também foram feitas duas cirurgias para concluir a correção do pé. O João começou a engatinhar com um ano e três meses e caminhar com um ano e nove meses, achávamos que esse atraso motor era pelo tempo que ele passou em recuperação do pezinho.
Aos três anos percebemos as quedas constantes e levamos esta nossa preocupação ao ortopedista que o acompanhava desde bebê. Após analise clinica o Dr percebeu a fraqueza muscular e que o João realizava a manobra de Gowers ao levantar-se. Saímos do consultório com encaminhamento para o Neurologista e ali iniciava-se anos de buscas e angustias por um diagnóstico. Foi realizado a eletromiografia onde constatou-se a fraqueza muscular, e vários exames. Mesmo o CPK com resultado normal, os médicos procuravam as doenças degenerativas mais graves, como Duchenne e Becker.
Aos cinco anos foi feito o exame do Painel Genético para as setenta doenças degenerativas musculares e veio o resultado negativo para todas elas. Foi um misto de alegria e angustia, pois não tínhamos fechado o diagnóstico. Aos três anos iniciamos os tratamentos recomendado pelo médico, com fisioterapias, equoterapia e natação. O desenvolvimento após inicio do tratamento foram visíveis, o João passou a ter mais equilíbrio, as quedas diminuíram, começou a subir escadas com apoio e ter mais firmeza para desce-las, a cada dia percebemos o progresso (lento), mais sempre constante na sua condição física.
Este ano (2023), após 7 anos de busca, conseguimos fechar o diagnóstico do João com o Exoma. Com o diagnostico a fisioterapeuta que o acompanha desde o inicio da nossa jornada montou um novo cronograma de exercícios, e adotamos que a “Vida é Movimento” então vamos nos movimentar e continuar escrevendo uma história linda para nosso menino que é cheio de vida e alegria!
Recentemente me submeti a uma colonoscopia e endoscopia no Hospital Israelita Albert Einstein, um exame de rotina, mas dado a minha questão com a suscetibilidade a Hipertermia Maligna, os procedimentos foram feitos cercados por forte critérios de segurança, contudo, infelizmente dado ao pouco conhecimento sobre essa doença, esse protocolo de seguranaça é observado em poucas instituições hospitalar.
A Hipertermia Maligna (HM) é uma condição rara e séria, a qual pode ser desencadeada pela administração de certos anestésicos. Os indivíduos com mutação no gene RYR1 têm a suscetibilidade em ter o episódio de HM. O episódio de HM se não atendido no momento certo, com as drogas e procedimentos corretos pode ser fatal. É muito importante destacar que atualmente já existem identificados anestésicos que devem ser evitados, contudo, por ser uma doença pouco conhecida, além de se evitar essas drogas, os cuidados em qualquer procedimento médico envolvendo anestesia, deve ter uma atenção dobrada. A aplicação de anestesia não se restringe a procedimentos cirúrgicos, mas também em entubação, pequenas intervenções em pronto-socorro, dentre outros.
Diante do exposto, se alguém tem suscetibilidade à Hipertermia Maligna, é crucial comunicar isso à equipe médica antes da anestesia. Seguem alguns cuidados a serem considerados:
A Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) é uma doença muscular congênita rara caracterizada por fibras celulares com núcleos centralizados proeminentes em biópsias musculares. A doença é clinicamente heterogênea, variando de fenótipos hipotônicos graves já no nascimento até fraqueza muscular leve com início na idade adulta, e pode ter múltiplos modos de herança em associação de causa por mutações nos genes MTM1, DNM2, BIN1 e RYR1.
Assim como existe uma grande complexidade no diagnóstico de uma miopatia, tema esse abordado em outra postagem no SORRYR-1.com.br, essas diferentes causas, são também motivo de grande confusão em diagnósticos. É importante consultar um médico especialista para um diagnóstico preciso e assim obter informações detalhadas sobre a mutação específica no caso individual. As diferentes mutações genéticas que causam a Miopatia Congênita Centronuclear podem resultar em variações na gravidade, evolução e sintomas da doença. É importante dizer que a gravidade dos sintomas da doença pode variar de pessoa para pessoa, mesmo com a mesma mutação genética.
Seguem as diferentes causas de origem da Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN):
O gene MTM1 é responsável pela codificação de proteína chamada miotubularina. Essa proteína desempenha um papel importante na função muscular, fundamental por atuar como uma enzima fosfatase de desempenho crítico na regulação do tráfego de vesículas dentro das células musculares, particularmente nas fibras musculares esqueléticas. Quando há uma mutação no gene MTM1, a produção ou função da miotubularina é afetada, e sso pode resultar em um acúmulo anormal de vesículas dentro das fibras musculares, levando à fraqueza muscular e outros sintomas associados à Miopatia Congênita Centronuclear.
A dinamina 2, codificada pelo gene DNM2, desempenha um papel crucial na regulação do tráfego de vesículas que transportam proteínas essenciais para a função muscular normal. Ela ajuda a controlar a fusão e divisão dessas vesículas, permitindo a entrega adequada de proteínas contráteis, como a miosina e actina, aos locais onde são necessárias para a contração muscular.
Quando ocorrem mutações no gene DNM2, a função da dinamina 2 pode ser comprometida, resultando em distúrbios que pode levar a fraqueza muscular, em especial nos músculos proximais, e outros sintomas associados a condições da MCCN. Portanto, a dinamina 2 desempenha um papel importante na manutenção da função muscular saudável.
O gene BIN1 codifica a proteína anexina A2, que está envolvida na regulação das membranas celulares e no tráfego de vesículas nas células musculares. Essas funções desempenhadas pela anexina A2 são essenciais para a saúde e a função das fibras musculares, a mutação nesse gene afeta negativamente a estrutura e a função das células musculares, o que resulta em fraqueza muscular e outros sintomas associados à CCNM. A gravidade e a apresentação dos sintomas podem variar com base na mutação específica do gene BIN1 envolvida.
O gene RYR1 codifica o receptor de rianodina 1, que é uma proteína essencial para a função das fibras musculares. O receptor de rianodina está envolvido na liberação (válvula de controle) de cálcio das reservas intracelulares, um processo fundamental para a contração e relaxamento muscular.