Desde que nasci, eu fui desafiado pelos sintomas de uma doença que me fazia ser diferente de outras crianças, ela me confrontava a todo tempo, me causava limitações físicas funcionais progressivas, e assim, causava a mim e à minha família um turbilhão de questionamentos e dúvidas sobre do que se tratava. Diante dos diagnósticos e prognósticos que recebia, dos mais piores possíveis, assim como pela falta de uma solução com um possível tratamento, eu, com toda minha inocência e intuito, resolvi que a melhor coisa que tinha a fazer era viver, e viver com intensidade, buscando a superação das minhas limitações, potencializando assim minha capacidade com o que tinha de físico, emocional, e intelectual. E sempre digo que apesar de tudo, eu nunca me vi no espelho como uma pessoa diferente, e neste contexto de vida, brinquei, namorei, me formei, casei, trabalhei muito, tive dois filhos, enfim, enquanto isso o mundo foi girando, a ciência descobrindo e explicando as coisas, até que quando tinha 44 anos, obtive meu diagnóstico sobre minha doença, ou seja, que tinha uma mutação no gene RYR1, e que me causava uma doença chamada de Miopatia Congênita Centronuclear, e que isso é que era a responsável pela condição que vivia desde que nasci. Pois bem, não mudou nada na minha vida, a não ser que descobri o endereço e nome da minha doença, o resto foi que ela era uma "Doença Rara",  incurável e sem tratamento, e por fim, que pouco se conhecia sobre ela no meio médico-científico.

Sempre fui uma pessoa muito resiliente, que não só tem a força interior para enfrentar a realidade, por mais dura que seja, mas também tem a ambição intelectual e pessoal para moldar ativamente minha realidade em uma vida melhor, ou como diz minha mãe, mais "suave". Sempre fui uma pessoa da mente muito aberta ao conhecimento, ao questionamento, à observação, ao aprendizado, e essas minhas características não me fizeram ser uma pessoa acomodada. Não saber a princípio qual era doença que me acometia, e posteriormente descobri-la, e o pior que não tinha cura ou tratamento, nunca me causou sentimentos negativos, muito pelo contrário, me impulsionou a buscar viver melhor, mas também ao conhecimento.

A busca pelo conhecimento teórico sobre o mecanismo de funcionamento do gene, o RYR1, e como ele interferia no meu corpo foi um grande marco para meu conhecimento intelectual, assim como satisfação interna para minhas ansiedades. Contudo, o conhecer de perto, praticamente quase podendo o “tocar”, foi uma de minhas maiores experiências que já tive nesta minha peregrinação em busca de saber sobre a doença que me acomete desde que nasci. E isso se deu, depois de muito tempo, especificamente, recentemente, na última Conferência de Família e Workshop de Pesquisa do RYR1, realizada em julho de 2025 em Pittsburgh, EUA, durante uma reunião particular com o Dr. Filip Van Petegem. Na oportunidade, pude assistir um vídeo com a reconstituição em 3D “do meu RYR1”, ao mesmo tempo que o escutava fazer uma explanação específica sobre minha mutação. Dr. Van Petegem lidera um laboratório de pesquisa no Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular na Universidade da Colúmbia Britânica (UBC), Vancouver, Canadá, no qual utiliza a cristalografia de raios X e microscopia crioeletrônica para estudar suas estruturas 3D, o que proporciona estudar a estrutura e função dos canais iônicos, com foco no músculo cardíaco e esquelético, e isso inclui o Receptor de Ryanodine (RyR). Um dos trabalhos do Dr Petegem consiste na importante abordagem em determinar as estruturas tridimensionais muito detalhadas desses canais do RYR1, permitindo a análise dos efeitos diretos das mutações na estrutura, e consequente interferência física no indivíduo afetado. 

 

A título ilustrativo e como exemplo, gostaria de compartilhar com o leitor dessa postagem um pequeno vídeo criado pelo Dr Van Petegem, a partir da técnica acima descrita, da variante do meu RYR1 com a respectiva mutação genética. O vídeo lhe permitirá entender melhor a complexidade da estrutura molecular do gene RYR1, descrita na postagem anterior, O GIGANTE DO GENOMA QUE FAZ OS MÚSCULOS SE MOVEREM, e que neste caso se trata do meu RYR1.

 

O Vídeo

Para orientar um pouco melhor a apresentação deste vídeo, e assim entender o que acontece com meu gene RYR1, veja a seguir algumas da partes importantes da apresentação:

1). cada esfera que você vê representa um átomo individual;

2). o vídeo começa com uma visão 'top', ou seja, por cima do RYR1. Olhando no fundo da parte central, está a região chamada de 'poro', onde os íons de cálcio podem passar;

3). o vídeo amplia a localização da minha variante, E1175K. O aminoácido do 'tipo selvagem' é o chamado 'E', também conhecido como 'Glu' ou 'Glutamato'. Este aminoácido tem a propriedade especial de carregar carga negativa. No vídeo, este E1175 é mostrado em vermelho;

4). pode-se ver que o E1175 está apontando para outro aminoácido em uma cor diferente, em azul. Esse aminoácido, conhecido como 'R' ou 'Arg' ou 'Arginina', é especial porque carrega uma carga positiva. Assim, em pessoas sem nenhuma variante RYR1, haverá normalmente uma atração entre o 'E' carregado negativamente em vermelho, e o 'R' carregado positivamente em azul;

5). na variante demonstrada (a minha no caso), o E1175 carregado negativamente é substituído por 'K'. Este aminoácido, também conhecido como 'Lys' ou 'Lysine', também carrega carga positiva. Portanto, a variante não apenas abole a interação positivo-negativa normal, mas também coloca um aminoácido carregado positivamente (K) ao lado de outro (R), e isso desestabiliza a proteína. Por causa disso, o RYR1 se torna mais móvel e o poro pode abrir mais facilmente, ou seja, não funcionar da maneira correta. Esse defeito leva a um 'vazamento' de cálcio, que pode danificar o funcionamento normal dos músculos.

  

(VIDEO 1)

 

(VIDEO 2)

O RYR1 é um dos maiores genes do corpo humano, e é responsável para o funcionamento dos nossos músculos.

O gene RYR1 (Receptor de Rianodina 1) é um dos maiores e mais complexos genes do genoma humano. Ele contém mais de 100 exons e cerca de 15 mil pares de bases na sua sequencia de DNA, abrangendo uma grande extensão no cromossomo 19. A estimativa é que o gene RYR1 tenha cerca de 2 milhões de átomos, e esse é somente um cálculo de aproximação, pois a quantidade exata pode variar dependendo da sequência específica de nucleotídeos.

Para se ter uma idéia da complexidade do RYR1, ele é imensamente maior e mais complexo do que moléculas simples como da água, tão crucial para nossa vida, e a título de comparação, pasmem ! …o RYR1 tem 2 milhões de átomos, e a água, também conhecida como H20, tem somente 3 átomos.

 

 

O gene RYR1 que é crucial para a função do receptor de rianodina, que é um canal de cálcio localizado no Retículo Sarcoplasmático (RS) das células musculares esqueléticas, e desempenha um papel importante no controle de liberação de íons de cálcio para dentro das células musculares, essencial no mecanismo de funcionamento do músculo, especificamente fundamental para o Acoplamento Excitação-Contração (AEC), processo de contração e relaxamento muscular. O processo funciona assim: 1). O sinal nervoso (potencial de ação) atinge o receptor DHPR na membrana da célula; 2). O DHPR, que está ligado mecanicamente ao RYR1, ele é acionado e abre o canal RYR1; 3). O RYR1 aberto libera grandes quantidades de cálcio (Ca2+) do RS para o citoplasma; 4). O cálcio dispara a contração muscular ao permitir a interação Actina-Miosina; 5). Para o relaxamento, o sinal cessa, o RYR1 se fecha, e rapidamente retorna o cálcio do citoplasma, devolvendo-o ao RS.

Em resumo, o RYR1 atua como o principal portão de saída do cálcio do reservatório intracelular. Ele é o mediador essencial que garante que o comando elétrico do nervo seja traduzido em movimento mecânico, controlando a entrada abrupta de cálcio que inicia a contração e, consequentemente, permitindo que a sua reabsorção finalize o processo para o relaxamento.

 

 

Como disse no início deste texto, devido ao tamanho e complexidade do RYR1, mutações nesse gene podem estar associadas a várias doenças musculares, incluindo:

• Hipertermia Maligna - Condição genética que provoca uma resposta anormal causada por algumas drogas anestésicas, resultando em uma rápida elevação da temperatura corporal e problemas musculares, levando ao indivíduo alto risco de morte.
• Miopatias Congênitas - Algumas mutações no RYR1 estão associadas a formas de miopatias congênitas, que são distúrbios musculares que se apresentam desde o nascimento ou na infância, e podem se apresentar com níveis de gravidade diferentes.

O estudo científico do RYR1 é importante para entender essas condições ou doenças, e desenvolver tratamentos adequados em busca de minimizar seus efeitos e sintomas, pensando até na sua própria cura. Além disso, a análise genética pode ajudar em diagnósticos precoces e na prevenção de complicações associadas a essas doenças.

Durante o tempo que tenho acompanhado a movimentação de informações em torno das questões relacionadas ao RYR1, observo um grande esforço da comunidade científica em busca de entender o mecanismo de funcionamento deste complexo e grandioso gene, grande no tamanho, mas sobretudo grande em sua importância.  Essas questões fazem com que o desafio ainda seja maior não só por conta dos indivíduos que têm uma doença a ele relacionada, mas também para compreensão sobre o impacto do envelhecimento celular em qualquer outro indivíduo.  Observo também um grande movimento de trabalhos sendo desenvolvidos por cientistas de toda parte do mundo em busca de desenvolver uma droga para tratamentos adequados, para de repente ao menos minimizar seus efeitos e sintomas, até sua cura das doenças relacionadas ao RYR1. Particularmente, minha percepção é que as pesquisas através da técnica de reposicionamento de drogas, também chamado de redirecionamento de fármacos têm se mostrado mais promissoras no curto prazo. O “reposicionamento de drogas” se trata de uma estratégia que busca descobrir novas aplicações terapêuticas para medicamentos já existentes, que originalmente foram desenvolvidos para tratar outras doenças. Essa técnica tem a vantagem por seus reduzidos custos, assim como pela redução de tempo gasto no processo de desenvolvimento, e menores riscos no uso da eventual droga, pois já se conhece a farmacocinética e toxicidade do medicamento pesquisado, um exemplo real e prático de pesquisa em curso está se dando com o Sulfato de Salbutamol.

Contudo, a terapia genética também tem se mostrado uma abordagem promissora para o tratamento e cura de diversas doenças genéticas, oferecendo a possibilidade de corrigir ou substituir genes defeituosos. Embora este tipo de tratamento ainda esteja em desenvolvimento e não seja uma solução universal para algumas doenças, como por exemplo certas formas de miopatias ou doenças hereditárias, os resultados das pesquisas têm sido encorajadores. No entanto, a eficácia e a segurança da terapia genética podem variar dependendo da doença, do tipo de terapia utilizada, e condições do  paciente. Além disso, questões éticas e de custo também são consideradas importantes. Contudo, enquanto a terapia genética oferece uma expectativa otimista, é uma área em evolução que requer mais pesquisas, altos recursos financeiros, e testes clínicos para se consolidar como a melhor solução para todas as doenças genéticas.

No caso específico das doenças relacionadas à mutação do gene RYR1, a terapia genética apresenta vários desafios, principalmente, como escrito no início deste texto, devido ao tamanho do gene, complexidade das doenças relacionadas a ele, mas também por considerar que os músculos representam aproximadamente 40% da massa total do corpo humano, e a maior parte dessa massa muscular é composta por músculos esqueléticos. Observe a seguir algumas das dificuldades:

• Tamanho do Gene - O RYR1 é um dos maiores genes humanos, o que torna a entrega de sua sequência completa em células alvo uma tarefa complicada. Os vetores virais, usados em terapia genética como meio de transporte, têm limites de tamanho para o material genético que podem carregar;
• Variedade de Mutações - Existem muitas mutações diferentes no RYR1 que podem causar doenças, e cada uma pode exigir uma abordagem terapêutica específica, o que torna o desenvolvimento de uma terapia única para todas as mutações um desafio;
• Alvo Celular Específico - A terapia genética precisa atingir células musculares esqueléticas de forma eficiente. Garantir que a entrega do vetor viral com a cópia funcional do gene RYR1 seja específica para esses tipos celulares é crucial para a eficácia da terapia. Esse conceito é fundamental em terapia-alvo, onde a droga é desenvolvida para interagir especificamente com alvo celular;
• Efeitos Off-target - A introdução de material genético pode ter efeitos indesejados em outras partes do genoma, levando a potenciais complicações, como a ativação de oncogenes ou a inativação de genes supressores de tumor;
• Regulação do Gene -  Mesmo que a terapia genética consiga entregar uma cópia funcional do gene RYR1, a regulação adequada da expressão desse gene é essencial. A superexpressão ou a subexpressão do gene pode resultar em problemas adicionais;
• Imunogenicidade - O uso de vetores virais pode desencadear respostas imunológicas no paciente, o que pode limitar a eficácia da terapia ou causar efeitos adversos, tais como respostas de doenças autoimunes, reações alérgicas, dentre outras;

Esses desafios tornam a pesquisa e o desenvolvimento de terapias para mutações no gene RYR1 complexos e exigem abordagens inovadoras e multidisciplinares.

Eu, enquanto portador de uma doença causada pela mutação nesse “grandioso” RYR1, tenho uma relação muito particular com esse gene, e a cada dia que passa o conheço um pouco mais, ..... confira minha próxima postagem intitulada “Eu vi o meu gene em 3D e entendi o que acontece dentro de mim”.

O SORRYR-1 mais uma vez cumpriu com seu objetivo de informar sobre as doenças relacionadas ao RYR-1 aos indivíduos afetados pela doença e seus familiares, profissionais da área da saúde, além de apoiar e participar de pesquisas científicas. Assim como já foi relatado nas redes sociais, eu fui convidado pela Dra Lizan Stinissen, do departamento de neurologia da Radboud University Medical Center, de Nijmegen, Holanda, para colaborar na elaboração de uma pesquisa internacional dirigida a pacientes com doenças relacionadas ao RYR1 visando sua participação em ensaios clínicos. O trabalho de elaboração da pesquisa foi concluído, pesquisa aplicada, e seu resultado foi apresentado pela Dra Lizan durante a Conferência Internacional da Família promovido pela Fundação RYR-1 em recente, 26 de julho de 2025 em Pittsburgh, nos Estados Unidos, tendo no final da apresentação, o orgulho de ouvir palavras de reconhecimento pela nossa participação e contribuição. O estudo se concentrou no que as pessoas com Miopatias Congênitas RYR1 e seus familiares esperam de futuros ensaios clínicos, e o que os incentivaria a participar dessas pesquisas. O objetivo deste estudo é fornecer aos pesquisadores clínicos, às empresas farmacêuticas, e à comunidade de indivíduos afetados pelas doenças relacionadas ao RYR-1, subsídios ao desenvolvimento de pesquisa em ensaios clínicos que sejam significativas e de importância terapêutica para os pacientes. O resultado da pesquisa fornecerá também aos profissionais de saúde uma visão sobre os sintomas mais importantes para os pacientes e as lacunas nas terapias disponíveis para os indivíduos com miopatia relacionada ao RYR1.

 

Veja a seguir como tudo se deu...

 

Pesquisa com Paciente com Doença Relacionada ao RYR1

Este estudo se concentra sobre as preferências de ensaios clínicos de indivíduos com doenças relacionadas ao RYR1 (RYR1-RD).

 

Antecedentes e Objetivo do Estudo

Atualmente, existem vários estudos pré-clínicos e estudos de história natural em andamento sobre o RYR1-RD, assim como já houve dois ensaios clínicos até agora. Os possíveis próximos ensaios clínicos que estão por vir indicam ter bons resultados. A comunidade de pacientes pode contribuir para esses futuros ensaios apontando suas preferências e expectativas. Espera-se que este estudo possa fornecer aos pesquisadores clínicos, empresas farmacêuticas, e à comunidade de pacientes informações de importância significativas para pesquisas terapêuticas aos pacientes. O estudo destaca os maiores sintomas e queixas, buscando identificar medidas de relevantes resultado.

Este estudo é uma continuação de uma publicação sobre uma pesquisa online com pacientes iniciada pela Fundação RYR-1, combinada com depoimentos de pacientes apresentados durante o Workshop Internacional de Pesquisa realizado em 2022. O relatório completo do estudo anterior intitulada como: “Indivíduos e Famílias Afetados por Doenças Relacionadas ao RYR1: A Perspectiva do Paciente/Cuidador”, pode ser encontrado disponível no seguinte link aqui: https://ryr1.org/medical-literature/individuals-and-families-affected-by-ryr1-related-diseases-the-patient-caregiver-perspective

 

Como o Estudo Foi Estruturado

A pesquisa com pacientes RYR1-RD esteve disponível online entre 10 de março e 5 de maio de 2025. Ela incluiu perguntas sobre a condição dos participantes e como ela estava sendo tratada na época, além de suas opiniões e expectativas em relação às pesquisas e ensaios clínicos. A pesquisa foi disponibilizada em 6 idiomas: inglês, espanhol, português, francês, alemão e holandês. Como apoio ao processo de tradução e revisão da pesquisa, contamos com a colaboração de perto de membros da Fundação RYR-1 e palestrantes de acordo com o seu respectivo idioma, muitos dos quais eram também pacientes.

 

Primeiros Resultados e Próximos Passos

Os resultados fornecem informações sobre:

• Informações do participante
• Informações sobre a condição atual
• Cuidados e gerenciamento atual da doença relacionada ao RYR1
• Pensamentos e eventuais experiências com pesquisas clínicasRYR1-RD patient survey_LizanStinissen
• Expectativas de futuros pesquisas clínicas

 

Um total de 152 pessoas, representando 19 países diferentes, responderam a pesquisa. Os resultados foram apresentados na Conferência Internacional da Família promovido pela Fundação RYR-1 em recente, 26 de julho de 2025 em Pittsburgh, nos Estados Unidos. No momento, estamos escrevendo um artigo científico com base nos resultados da pesquisa. Planejamos submetê-lo a uma revista médico-científico, para que tanto médicos quanto pesquisadores possam se beneficiar dos resultados. Esperamos que os resultados aumentem a compreensão dos pacientes sobre sua participação futura em pesquisas clínicas, assim como apoie os pesquisadores no desenvolvimento futuros de seus projetos de pesquisas clínicas. O artigo demonstrará a importância de refletir sobre as experiências, pensamentos e expectativas dos pacientes, e destaca a realização de um trabalho de cocriação com pesquisadores acadêmicos e a comunidade de pacientes. Uma atualização seguirá assim que o artigo for finalizado.

RYR1-RD patient survey_LizanStinissen

 

 

 

 

 

 

O entendimento das pessoas evolui à medida que a ciência avança, e novas descobertas são feitas. Nesta dinâmica, o avanço médico e científico ao longo dos últimos anos teve um impacto significativo no diagnóstico e na percepção médica sobre as doenças.

Com o desenvolvimento de novas tecnologias, métodos de pesquisa e compreensão biológica, o conhecimento genético avançou de maneira notável, especialmente após se ter conseguido fazer o o mapeamento do genoma humano. Agora, através do resultado genético é possível não só diagnosticar uma doença, mas entender seu impacto no indivíduo, e adaptar as abordagens com base no perfil genético de cada paciente.

Nestes meus mais de 60 anos, senti na pele essa grande reviravolta na ciência, no que diz respeito ao conhecimento médico e diagnóstico da minha doença. Vivi até meus 44 anos, com vários diagnósticos errados, abordagens diferentes, até que tive finalmente o diagnóstico sobre a doença que me afeta, a Miopatia Congênita Centronuclear (MCC). Essa doença é causada pela mutação no gene RYR1, não tem cura, nem tratamento. Apesar da dureza sobre as informações sobre a doença, ter o diagnóstico de certa forma me trouxe uma “espécie de alívio“. O RYR1 é responsável pelo controle do fluxo de íons de cálcio para dentro da célula muscular, que faz o músculo contrair e relaxar.

Naquela época, o resultado histológico, feito por uma biópsia muscular, era tido como sendo uma informação importante no diagnóstico, e acompanhamento clínico, porque através dele podia-se saber e diferenciar se o indivíduo era afetado por exemplo, por Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), Miopatia Central Core (MCC), Doença Multi-Minicore (DMm), ou Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (DCTF). Aconteceu que através de minha vivencia em meio ao pequeno mundo dos afetados por essa doença, pude ver diferentes pessoas afetadas por MCN com a evolução diferente, assim como comparados com indivíduos em pior condições físicas em relação a um outro com MCC, ou DCTF, da mesma verificando também no inverso.

O avanço das técnicas de diagnóstico genético, nos trouxe uma mudança significativa, permitindo identificar diretamente variantes no gene RYR1, possibilitando uma visão mais precisa e específica da doença. Essa abordagem é preferível porque pode confirmar a presença de alterações no gene, mesmo na ausência de características histopatológicas distintivas, permitindo uma melhor orientação do prognóstico e o acompanhamento clínico do paciente.

Passado um tempo, descobri que no diagnóstico da doença, a histologia não tem um papel tão relevante quanto anteriormente, mas sim a herança e variação genética, em que é separado as formas recessivas e dominantes. Clinicamente observa-se evolução clínica com quadros mais graves em indivíduos com herança recessiva.

Em recente conversa com Michael F. Goldberg, MD, MPH, Presidente do Conselho, Co-Presidente de Pesquisa e Co-Fundador da @theryr1foundation, ele me disse: “Casos recessivos de RYR-1 tendem a ser mais graves quando associados a variantes do gene RYR1 resultando em expressão reduzida da proteína receptora RYR-1. As formas dominantes tendem a ser menos graves porque essas variantes geralmente não resultam em quantidades reduzidas da proteína receptora RYR-1. Os diagnósticos histopatológicos derivados da biópsia muscular (por exemplo, Centronuclear, Central Core, ou DCTF, etc.) não parecem ser muito informativos e não são específicos para fenótipos específicos mesmo para RYR1. Portanto, houve um afastamento do diagnóstico histopatológico e uma ênfase maior no diagnóstico genético .”

Em resumo, os diagnósticos histopatológicos obtidos a partir de biópsias musculares, como Centronuclear, Central Core, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, ou Multi Mini Core, não são muito informativos, e não são específicos para certos fenótipos. Isso levou a uma mudança para um maior enfoque no diagnóstico genético, que é mais preciso e informativo. Esse avanço no entendimento científico, permitiu a identificação e conhecimento das variantes genéticas, e sua relação com a gravidade das doenças associadas ao gene RYR1, crucial para um diagnóstico eficaz, e para o desenvolvimento de abordagens adequadas ao paciente.

A Miopatia Congênita Centronuclear é uma condição neuromuscular rara, com características de progressividade, e que pode levar a diversas complicações, incluindo problemas ortopédicos, como já relatado em postagem anterior (clique aqui), mas também podem ocorrer complicações respiratórios. As questões respiratórias podem surgir devido à fraqueza muscular que afeta os músculos respiratórios, resultando em dificuldades na ventilação e na troca gasosa. Para melhor entender o contexto desta questão das complicações respiratórias em indivíduos com miopatia relacionada ao RYR-1, o texto a seguir será dividido em tópicos conceituais e explanatórios.

 

OXIGÊNIO E O SISTEMA RESPIRATÓRIO

O oxigênio é de vital importância para o corpo humano, especificamente a cada célula, órgão e sistema do organismo. No caso dos músculos, o oxigênio desempenha um papel fundamental, como segue: 

• Produção de Energia: A principal função do oxigênio no corpo é permitir a produção de energia através da respiração celular. Essa energia é essencial para todas as funções corporais, desde o batimento cardíaco até o movimento muscular.
• Remoção de Toxinas: Durante a produção de energia, o corpo produz dióxido de carbono, um subproduto que precisa ser eliminado. O oxigênio auxilia nesse processo, transportando o dióxido de carbono para os pulmões para ser expelido.
• Reparo Muscular: Após o exercício, os músculos sofrem micro lesões. O oxigênio é crucial para o processo de reparo e reconstrução muscular, permitindo que os músculos se tornem mais fortes e resistentes.
• Transporte de Nutrientes: O oxigênio auxilia no transporte de nutrientes para as células musculares, garantindo que elas tenham tudo o que precisam para funcionar de forma eficiente.

O sistema respiratório, através  do processo de respiração, é o responsável por alimentar todo nosso oragnismo de oxigênio, elemento tão precioso e responsável por nos manter vivos. A respiração é um processo involuntário e automático que ocorre em duas etapas: Inspiração e Expiração.

Trazendo toda essa questão da respiração para o contexto de um portador de uma miopatia, deve-se destacar que o diafragma é o principal músculo respiratório. O processo respiratório funciona assim:

• Inspiração - quando inspiramos, o diafragma se contrai e se movimenta para baixo, e a parede torácica se expande. Isso puxa o ar para dentro através da boca e do nariz. O ar desce pela traqueia, entra nos pulmões e em pequenos sacos aéreos chamados alvéolos. As paredes dos alvéolos são tão finas que o oxigênio pode atravessar os alvéolos e entrar no sangue. E o sangue por sua vez transporta o oxigênio para todos os nossos órgãos e células, incluindo para todas as nossas CÉLULAS MUSCULARES. O dióxido de carbono também é capaz de se mover do sangue para os alvéolos.
• Expiração - quando expiramos, o diafragma relaxa e sobe, e a parede torácica se move para dentro. À medida que o ar é exalado dos pulmões, o dióxido de carbono deixa o corpo. O DIAFRAGMA nos ajuda a INALAR, e os MÚSCULOS ABDOMINAIS nos ajudam a EXALAR. 

 

RESPIRAÇÃO EM UM INDIVÍDUO COM MIOPATIA

Um indivíduo com miopatia tende ter fraqueza no diafragma e nos músculos abdominais, e essa situação pode dificultar a desobstrução das vias aéreas, pois se torna difícil inspirar profundamente e expirar de forma forte e completa. Se por exemplo um indivíduo com miopatia pega um resfriado, com seus músculos respiratórios enfraquecidos, ele pode desenvolver uma pneumonia. Esse processo inflamatório nos pulmões pode enfraquecer ainda mais os músculos e causar mais problemas na desobstrução das vias aéreas. A parede torácica e o abdômen formam a caixa torácica. Se a parede torácica estiver fraca, durante a inspiração, o tórax pode se movimentar para dentro em vez de se mover para fora. Isso dificulta ainda mais a respiração profunda. À medida que a parede torácica se enfraquece e se movimenta menos, ela também fica rígida. A rigidez da parede torácica torna ainda mais difícil a respiração profunda.

A fraqueza da caixa torácica também pode causar instabilidade da coluna. Isso pode causar uma curvatura na coluna, o que resulta em cifose ou "corcunda" nas costas. Essa instabilidade também pode causar a curvatura lateral da coluna, o que resulta em escoliose. Essas curvaturas podem limitar o movimento da parede torácica durante a respiração, o que dificulta a respiração profunda e resulta em menor volume dos pulmões. Juntos, esses problemas podem levar a uma situação em que os músculos respiratórios não funcionam bem o suficiente para trazer oxigênio para dentro do corpo e eliminar o dióxido de carbono. Isso se chama insuficiência respiratória.

 

COMPLICAÇÕES RESPIRATÓRIAS EM UM INDIVÍDUO COM MIOPATIA

Assim como ocorre com outros sintomas nos indivíduos afetados por uma das doenças relacionadas ao RYR-1, a gravidade das complicações respiratórias também varia de indivíduo para indivíduo. Assim, algumas pessoas com doenças relacionadas ao RYR-1 podem não ter problemas. Alguns podem ter problemas leves, mas precisam de auxílio para respirar durante o sono ou quando estão doentes. Em casos graves, alguém com doença relacionada ao RYR-1 pode precisar de ventilação mecânica para respirar. Segue algumas das complicações respiratórias que podem ocorrer incluem:

• Insuficiência Respiratória - A fraqueza dos músculos intercostais e do diafragma pode dificultar a respiração, levando à insuficiência respiratória, especialmente durante o esforço ou em infecções respiratórias.
• Atelectasia -  Quadro clínico no qual a totalidade ou parte de um pulmão fica sem ar e entra em colapso. A falta de expansão adequada dos pulmões pode resultar em colapso alveolar (atelectasia), o que pode agravar ainda mais a dificuldade respiratória.
• Infecções Respiratórias - Indivíduos com fraqueza muscular podem ter uma capacidade reduzida de limpar secreções das vias aéreas, aumentando o risco de pneumonias e outras infecções pulmonares.
• Apneia do Sono - A fraqueza muscular pode afetar a capacidade de manter as vias aéreas abertas durante o sono, levando à apneia obstrutiva do sono. A apneia do sono é uma doença grave em que a respiração para repetidamente por tempo suficiente para interromper o sono e, muitas vezes, diminui temporariamente a quantidade de oxigênio e aumenta a quantidade de dióxido de carbono no sangue.
• Hipoventilação - A hipoventilação é a ventilação pulmonar reduzida. Em alguns casos, a hipoventilação pode ocorrer, especialmente em situações de estresse ou durante a noite, resultando em hipoxemia, que é o baixo nível de oxigênio no sangue.
• Dependência de Ventilação Assistida - Em casos mais graves, pode ser necessário o uso de ventilação não invasiva ou invasiva para garantir a oxigenação adequada.

É importante que os indivíduos com Miopatia Congênita Centronuclear sejam monitorados de perto quanto à função respiratória e recebam cuidados multidisciplinares para gerenciar eventuais complicações. O diagnóstico preciso de complicações respiratórias envolve uma variedade de exames que permitem aos médicos avaliar a função pulmonar, iniciando por um exame clínico, raio-x, tomografia computadorizada, teste de função pulmonar (TFP), polissonografia, exames laboratoriais, dentre outros. Uma vez identificado uma complicação respiratória, o tratamento pode incluir fisioterapia respiratória, suporte ventilatório e acompanhamento regular com especialistas em pulmão. E caso o indivíduo, afetado por Miopatia Centronuclear pela mutação no RYR-1, necessite de hospitalização, é importante se ter preventivamente um plano de suporte respiratório e orientação clínica. Na necessidade de uma cirurgia, os médicos deverão adotar precauções para suporte respiratório antes e depois da cirurgia, além de serem alertados sobre a sussetibilidade à Hpertermia Maligna.

 

ABORDAGENS RESPIRATÓRIAS PREVENTIVA E TERAPEUTICA EM UM INDIVÍDUO COM MIOPATIA¹

Assim como relatado em postagem anterior Abordagem Respiratória na Miopatia Centronuclear (clique aqui)  a fisioterapia respiratória é responsável pela minimização dos comprometimentos respiratórios nas miopatias centronucleares, pois interfere na progressão da perda muscular, minimiza as complicações da perda de capacidade pulmonar, mantem a funcionalidade respiratória como fala, deglutição e tosse. Fazem parte das estratégias utilizadas no tratamento:

• Manutenção da capacidade pulmonar por interferência dos componentes elásticos do tórax.
  1. Os exercícios respiratórios com bolsa de insuflação (ambu) favorecem a geração de volume pulmonar além da capacidade inspiratória normal, e desta forma proporciona a equalização das pressões intratorácicas, estiramento dos músculos da parede torácica, e assim, mantem a mobilidade, evitando assim os efeitos da restrição respiratória provocado pela miopatia. Os exercícios para este objetivo são: capacidade de insuflação pulmonar total / capacidade de insuflação máxima
  2. Mobilização de tórax, são os exercícios de mobilização torácica que favorecem a manutenção ativa do componente elástico do tórax e do abdome. O estimulo do diafragma proporciona o movimento mais efetivo da base pulmonar.
  3. Exercícios abdominais. Os músculos do CORE, são fundamentais para favorecer o controle do tronco, e do controle respiratório. É fundamental manter a ativação do core para manutenção da tosse, da capacidade expiratória e da funcionalidade diafragmática

 

• Manutenção funcional da musculatura bulbar
  1. Os exercícios com insuflação pulmonar controlada e endurance expiratória proporcionam a movimentação ativa da região supra traqueal, que envolve musculatura retro lingual, músculos da faringe, laringe e movimento do hioide. As realizações destes exercícios requerem um controle de pressão inspiratória e um profissional experiente.
  2. Treino de tosse – os exercícios para a tosse necessitam de aumento da pressão em região subglótica após a geração da capacidade pulmonar total, eles podem ser realizados com auxílio da bolsa de insuflação (ambu), ou um dispositivo de tosse assistida (máquinas de tosse - cough assist). Indivíduos com capacidade de tosse reduzida se beneficiam do auxílio do dispositivo de tosse assistida (cough assist).

 

• Treinamento muscular respiratório
  1. A musculatura respiratória nas miopatias possuem áreas preservadas que necessitam manter a funcionalidade. O caráter benigno das miopatias centronucleares permite a realização de treinos musculares inspiratórios e expiratórios, evitando qualquer treinamento extenuante ou que leve a fadiga muscular, fundamental que os exercícios sejam realizados após avaliação das forças musculares respiratórias

 

O cuidado respiratório deve ser uma prioridade nos portadores de Miopatia Centronucelar, e o profissional deve ser capaz de identificar a alteração funcional e correlacionar com a melhor terapia a ser aplicada, sendo esta a melhor estratégia para evitar maiores complicações para o paciente.

¹ texto cedido por colaboração da fisioterapeuta Alessandra Dorça do Instituto Alessandra Dorça @institutoaledorca

Hans Christian, um escritor dinamarquês conhecido mundialmente por suas histórias infantis, certa vez disse, "Onde as palavras falham, a música fala", e eu completo dizendo que a música é um meio de transporte capaz de dirigir nossas emoções e sensações a todos os sentimentos. Contudo, através da música pude também experimentar outros benefícios além do que normalmente esperado, e que vou contar a seguir qual foi…

 

Quando Luciano (meu filho)  se foi aos 23 anos de idade, eu busquei de alguma forma me manter próximo dele alimentando as lembranças sobre ele. Luciano, parece ter vivido pouco tempo de vida, sim, mas ele fez muito… ele foi triatleta, músico multi-instrumentista, dentre outros feitos. Com esta vontade que tive de buscar estar perto dele, pensei, no esporte não vou conseguir viver o que ele viveu, daí decidi ir de encontro com ele pelo caminho da música e então tocar violino, seu principal instrumento musical desde os 6 anos de idade. Música sempre foi algo que fez parte do dia a dia de nossa família, e cremos que Deus além de usar a música para falar conosco, ele nos concedeu o dom da musicalidade, daí não vi maiores dificuldades e resolvi embarcar nessa jornada. O Professor Ricardo Seoud embarcou comigo nesta grande empreitada para me ajudar a conquistar o objetivo de aprender a tocar violino, contudo eu sabia que antes iria precisar romper com minhas barreiras de dificuldade física para conseguir segurar o instrumento. Sendo assim, além do meu professor Seoud, contei com o trabalho conjunto de Lorena, minha fisioterapeuta, a qual me acompanhou fazendo as devidas orientações de técnicas de exercícios de consciência corporal, educação postural, alongamentos, e respiração. 

 

Existe um fato interessante que liga minha relação como portador de deficiência física ao de tocar um instrumento musical. Quando era criança minha mãe me colocou na aula de violão, e mais tarde me deu uma flauta, não entendia o porque, mas e hoje pude concluir que mesmo com sua simplicidade sobre o entendimento da doença que me acometia, o que ela realmente buscava era promover a minha educação física, e com a flauta o meu condicionamento respiratório. Não existia conhecimento técnico que tocar um instrumento musical poderia funcionar como uma forma de fisioterapia. Naquela época, as minhas limitações físicas ainda não estavam tão severas como atualmente, hoje o simples fato de conseguir segurar o violino é o meu grande desafio. Lembro que nas primeiras aulas, Sissi, minha esposa, precisava colocar duas a três almofadas sob meu braço para servir de apoio de sustentação para conseguir segurar o instrumento, mas que no decorrer dos treinamentos eu superei e consegui manter o instrumento na posição correta, ou melhor, meio correta, e penso que foi Luciano quem estaria me ajudando fisicamente, não com o triathlon, mas com o simples ato de conseguir fisicamente segurar o violino. 

 

Sabe-se através do conhecimento fisiológico, que o ato de tocar um instrumento musical envolve uma série de movimentos físicos que podem ajudar a melhorar a coordenação motora, a força muscular e a flexibilidade, além de estimular áreas do cérebro relacionadas à motricidade e à cognição. No mais, a música pode ter um efeito terapêutico, promovendo relaxamento, reduzindo o estresse e melhorando o bem-estar emocional.

 

É um entendimento, que toda forma de atividade física é crucial e benéfica para o condicionamento físico dos portadores de miopatia, inclusive como sendo a única e comprovada forma de tratamento. E no caso, pela minha experiência pessoal pude concluir que o ato de tocar um instrumento musical, é um exercício físico que atuou verdadeiramente como um complemento à minha rotina diária de fisioterapia proporcionando os seguintes benefícios:

 

• Fortalecimento Muscular, que foi um dos resultados principais que senti com o ato de tocar violino pelo envolvimento e necessidade do uso de vários grupos musculares, especialmente nos dedos, mãos, braços, ombros e costas, e esse exercício físico fez com que me fortalecesse, melhorando minha postura e movimentação;

 

• Coordenação e Destreza, foi algo nitididamente perceptível, pois o ato de tocar violino melhorou minha coordenação entre as mãos e os dedos, além de promover um ganho na amplitude de movimentos, e como resultado a agilidade e destreza manual, que sempre foi um dos objetivos de minhas atividades da fisioterapia convencional;  e por fim,

 

• Outros Benefícios, tecnicamente existem outros benefícios que podem ser observados com a prática, mas que no meu caso talvez não tenha sido tão perceptível, porque o resultado físico foi o que mais me impressionou, mas sim, a concentração, foco, e o emocional também pode ser sentido como benefício.

 

Por fim, gostaria de ilustrar e celebrar esta postagem com uma música muito significativa para mim (senti A música escolhida, Londonderry Air, é uma ária publicada em 1855, e que se tornou como um hino irlandes, sendo considerada uma das canções mais tocadas no mundo, e que teve muitas versões de letras, mas a mais conhecida e autêntica foi Danny Boy, composta por um inglês em 1910. Sua melodia emotiva e letra tocante, fala sobre a despedida, e espera de um amor eterno, com uma mensagem de esperança e a promessa de que o amor por alguém persistirá além da vida.

 

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A grande maioria das pessoas a partir dos 50 anos se deparam com complicações ortopédicas, seja nas articulações, coluna, quadril, dentre outros, e isso geralmente se deve pelo uso inadequado do corpo gerando os desgastes naturais que acontecem no decorrer da vida, ou acontece também pela falta de exercícios físicos. 

 

No caso do indivíduo portador de miopatia centronuclear, doença essa causada pela mutação no gene RYR-1, responsável pelo funcionamento dos músculos, as implicações ortopédicas em relação a uma pessoa sem a doença, é potencializada, e pode levar a uma série de complicações já desde o nascimento. Como já explicado em postagens anteriores, cada pessoa com doença relacionada ao RYR-1 é única, assim como a evolução da doença, as complicações também podem afetar diferentemente cada indivíduo.

 

Nesta postagem, vou discorrer sobre alguns dos principais problemas ortopédicos com os quais pessoalmente convivo, e que podem ocorrer com os indivíduos afetados por uma doença relacionada ao RYR-1, que são:

 

• Fraqueza Muscular - A fraqueza nos músculos esqueléticos pode levar a dificuldades na mobilidade e na estabilidade, aumentando o risco de quedas, fraturas e lesões.

 

• Contraturas Musculares - A inatividade ou a fraqueza podem levar a contraturas, e isso significa que uma articulação por não ter amplitude total de movimento fique presa ou rígida. Na maioria dos casos, trata-se de uma contratura em flexão,significando que a articulação está travada em uma posição flexionada ou dobrada e não consegue esticar. Uma contratura pode ter diversas causas: músculo muito enfraquecido ou muito encurtado, e/ou o músculo é substituído por tecido conjuntivo rígido.

 

• Luxações do Quadril - a Luxação do quadril ocorre quando o osso do quadril (fêmur) sai de sua articulação ou de seu encaixe. Normalmente esse problema ocorre em indivíduos com miopatia, e pode ser causada por deformidades ósseas de origem congênita, ou pode ocorrer também devido à fraqueza muscular, que compromete a estabilidade da articulação do quadril. Essas deformidades podem resultar em uma articulação instável, aumentando o risco de deslocamento da cabeça do fêmur da cavidade do acetábulo.

 

 

• Deformidades Esqueléticas da Coluna - Muitas vezes, a fraqueza muscular pode resultar em deformidades,   como escoliose, lordose, e/ou outras deformidades da coluna. A Escoliose é uma curvatura lateral da coluna, já a Cifose é a curvatura excessiva da coluna para trás ("corcunda"), e por fim, a Lordose é a curvatura excessiva da coluna para frente, normalmente na lombar ("costas arqueadas"). Essas deformidades podem causar diversas complicações, dentre eles, a interferência na capacidade dos pulmões e no diafragma, causada pelo excessivo estreitamento da parede torácica. Essas deformidades da coluna podem causar também a dor e desconforto generalizado do corpo, podem interferir no equilíbrio do indivíduo, limitar a capacidade da pessoa em usar os braços, dentre outras limitações. As chances de piora das deformidades da coluna dependem, e estão diretamente ligadas a idade da pessoa, além do tipo e gravidade da curvatura da coluna vertebral.

 

 

• Artrite e Problemas nas Articulações e Tendões - A falta de mobilidade e o uso inadequado dos músculos podem levar a problemas nas articulações e tendões. No nosso caso, portadores de miopatia, a situação é logicamente agravada, porque como nossos músculos não são utilizados adequadamente, o enfraquecimento muscular é aumentado, resultando em instabilidade nas articulações, e isso pode aumentar o risco de lesões, como distensões ou rupturas de tendões. Além disso, a imobilidade por fraqueza muscular pode levar à rigidez articular e à perda de amplitude de movimento, o que pode causar dor e desconforto. Essa falta de mobilidade muscular também pode contribuir para o desenvolvimento de condições como a artrite, pois as articulações não recebem o movimento necessário para manter a saúde e a lubrificação adequada.

 

Para concluir, eu diria que as complicações ortopédicas acima descritas podem ser inevitáveis aos portadores de miopatias relacionadas ao RYR1, sejam elas por origem congênita, ou em decorrência das adaptações que o indivíduo precisa fazer para conseguir movimentar durante a vida, ou pelas que acontecem com o desgaste natural do envelhecimento. Como portador de Miopatia Congênita Centronuclear, eu convivo com todas as complicações descritas, e de todas as origens de causas. Contudo, vejo que existem formas de se prevenir, postergar o seu surgimento ou agravamento, e até de se mitigar os sintomas das complicações ortopédicas. A educação postural, e o desenvolvimento pessoal de consciência corporal, devem fazer parte do nosso dia a dia. No caso de as complicações já terem se instaladas, o manejo desses problemas geralmente envolve uma combinação de fisioterapia, alongamentos, terapia ocupacional e, em alguns casos as intervenções cirúrgicas para corrigir deformidades ou melhorar a função do corpo. Por fim, é fundamental que os portadores de miopatia centronuclear sejam acompanhados por uma equipe multidisciplinar para abordar essas questões de forma abrangente, preventiva e terapêutica.

Por 44 anos vivi sem diagnóstico, ou ainda pior, com diagnósticos errados, depois do diagnóstico vivi sem informações sobre a doença, e sem saber se a ciência se movimentando em favor da doença que me afetava. Daí a razão em ter lançado o SorRYR-1,  com o propósito de transmitir minhas experiências de vida, sobre por exemplo como fiz para chegar até aqui, mas também de informar a sociedade sobre a doença, aconselhar indivíduos afetados e seus familiares, além de participar e suportar pesquisas que possam de alguma forma beneficiar os portadores de uma doença relacionada à mutação no gene RYR1. 

Atualmente me considero realizado na medida em que vejo os obejtivos traçados originalmente com a concepção do SorRYR-1 se cumprir. E na esteira desta constante linha de trabalho, recentemente tive a oportunidade e honra de contribuir através da Fundação RYR-1 com o financiamento de um Estudo de Prevalência liderado por Heinz Jungbluth, MD, PhD, do King's College London, uma autoridade de renome em Doenças Relacionadas ao RYR-1 (RYR-1-RD).  Este estudo ocorrerá com a multi colaboração de diversos centros de pesquisa na Europa. 

A necessidade urgente de avanços na compreensão científica ressalta a urgência da pesquisa e desenvolvimento de tratamentos eficazes visando a cura e melhoria da qualidade de vida do indivíduo portador de uma doença relacionada ao RYR1, justificando assim o estudo em questão. 

O Estudo de Prevalência é uma pesquisa que visa determinar a frequência com que uma determinada doença afeta uma população específica. No caso específico, o trabalho acontecerá com indivíduos portadores de doenças relacionadas à mutação do RYR1.

Entendo que o estudo deverá envolver a coleta de dados de indivíduos identificados com os tipos diagnosticados da doença, análise genética para identificar mutações no RYR-1, avaliação de fatores demográficos, e clínicos que possam influenciar a prevalência. Os resultados dessa pesquisa deverá ajudar a entender a magnitude do impacto dessas doenças, identificar o universo de indivíduos afetados, classificar grupos, e informar estratégias de saúde pública e intervenções médicas. Ao estabelecer a real prevalência das doenças relacionadas ao RYR-1, este estudo esperançosamente deverá propiciar a alavancagem de mais investimentos por empresas farmacêuticas, pesquisadores, empresas de biotecnologia e empresas de capital de risco. Em última análise, a esperança é que o resultado deste trabalho acelere ainda mais o desenvolvimento de terapias para doenças relacionadas ao RYR-1. 

“Strength In Numbers” é o grande mote da Fundação RYR1, e que nos move enquanto comunidade de indivíduos portadores de doenças relacionadas ao RYR1 para chegarmos a uma solução como tratamento e cura.

 

Responder perguntas relacionadas à miopatia que me acomete é um dos meus propósitos com o SorRYR-1. Uma pergunta que sempre me fazem, e a resposta sempre causa uma certa confusão a quem respondo é o fato de meu CPK ser normal. Acredito que isso se dá pela desinformação de muitas pessoas entender que as miopatias estão diretamente ligadas a uma alteração dos níveis de CPK.

O CPK, também conhecido como creatinoquinase, é uma enzima encontrada no tecido muscular. Os níveis elevados de CPK podem indicar danos ou lesões nos músculos, coração ou cérebro. No entanto, é importante considerar que os níveis de CPK podem variar de pessoa para pessoa, e existem também várias condições de saúde e atividades físicas que podem levar a um aumento temporário nos níveis de CPK. Uma outra questão que os cientistas ainda pesquisam, e não tem uma resposta, é sobre porque os níveis de CPK se comportam de forma diferente nas miopatias, em alguns individuos em níveis alterado, em outros normal.

Os níveis elevados de CPK podem ser indicativos de várias condições de saúde, como exemplo:  

• Lesões musculares - os traumas, quedas, exercícios intensos ou lesões musculares podem levar a um aumento temporário nos níveis de CPK;
•  Miopatias - as doenças musculares como a distrofia muscular, miopatia inflamatória, miopatia metabólica ou uma miopatia congênita podem causar níveis elevados de CPK;
• Danos cardíacos - os ataques cardíacos (infarto do miocárdio), insuficiência cardíaca ou inflamação do músculo cardíaco (miocardite) também podem também levar a um aumento nos níveis de CPK;
• Convulsões -  os episódios prolongados de convulsões podem aumentar temporariamente os níveis de CPK;
• Uso de certos medicamentos - alguns medicamentos, como estatinas (usadas para controlar o colesterol) e medicamentos antipsicóticos, podem causar um aumento nos níveis de CPK.

Em uma miopatia, os níveis de creatinoquinase (CPK ou CK) podem variar, dependendo do tipo e da causa da miopatia. Em alguns casos, os níveis de CPK podem estar elevados, enquanto em outros casos podem ser normais ou até mesmo baixos. Portanto, não há uma resposta definitiva sobre o porquê dos níveis de CPK estarem altos ou baixos em uma miopatia, assim, é importante consultar um médico para obter um diagnóstico preciso e interpretar corretamente os resultados dos exames.

No meu caso com diagnóstico de Miopatia Congênita Centronuclear, sempre tive meus resultados de exames sempre com o CPK no nível da normalidade, portanto, é importante ressaltar que o diagnóstico da miopatia não é baseado exclusivamente nos níveis de CPK, mas sim por uma combinação de sintomas clínicos, exames de imagens, exame genético, biópsia muscular, dentre outros exames.

Assim sendo, é importante lembrar que os níveis de CPK devem ser interpretados em conjunto com outros sintomas e exames clínicos. E caso haja suspeita de Miopatia, é fundamental realizar uma avaliação médica completa com um especialista em doenças neuromusculares para obter um diagnóstico preciso. O médico irá considerar todos os aspectos clínicos e resultados de exames para chegar a um diagnóstico correto.

 

Buscando estar sempre conectado com as notícias relacionadas e de interesse dos portadores de mutação no gene RYR1, mais especificamente a Miopatia Congênita Centronuclear, que se trata da doença que me acomete, tomei conhecimento da recente pré-publicação científica, intitulada, “O Propofol liga-se diretamente e inibe o receptor 1 de rianodina do músculo esquelético (RYR1)”, versão postada em 12 de janeiro de 2024, na qual os pesquisadores, Thomas T. Joseph, MD, PhD¹,  Weiming Bu, PhD¹, Omid Haji-Ghassemi, PhD², Yu Seby Chen, PhD², Kellie Woll, PhD², Paul D. Allen, MD, PhD⁴, Grace Brannigan, PhD³, Filip Van Petegem, PhD², Roderic G. Eckenhoff, MD¹, através de resultados obtidos em estudos e ensaios sugerem em seus relatos que o propofol, um agente anestésico intravenoso de curta ação, em concentrações clínicas, se liga ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), inibindo sua abertura, podendo assim, prevenir as manifestações clínicas da Hipertermia Maligna (HM), mesmo com exposição a agentes desencadeantes como os anestésicos voláteis.

Confira a integra da publicação pelo seguinte link: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.10.575040v1.full

O receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) desempenha um papel central na determinação de quando (tempo), e quanta (quantidade) força é produzida pelos músculos esqueléticos, que é necessária e essencial para movimentação do corpo e atividades físicas diárias dos indivíduos. Como principal canal de liberação de íon de cálcio (Ca²⁺) no retículo sarcoplasmático do músculo esquelético, a mutação genética no receptor de rianodina tipo 1 (RYR1), tem a ela subjacentes, algumas doenças ou distúrbios musculares, tais como a Miopatia Centronuclear, Miopatia Central Core, Miopatia Multi-Minicore, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, incluindo distúrbios como a Rabdomiólise por Esforço, e a Hipertermia Maligna (HM).

Em pacientes com a mutação no gene RYR1, “a crise” de Hipertermia Maligna, causada pela exposição a algumas drogas desencadeantes, como os anestésicos voláteis halogenados, pode direcionar o RYR1 a deixar o canal de rianodina em um estado aberto, resultando em uma liberação descontrolada de Ca²⁺, acarretando em tensão no sarcômero, e consequente produção de calor. A restauração de Ca²⁺ no retículo sarcoplasmático também consome ATP (adenosina trifosfato), molécula responsável pelo depósito de energia celular, gerando também por consequência uma carga metabólica adicional insustentável.

Ao anestesiar pacientes com mutações genéticas conhecidas pela suscetibilidade a Hipertermia Maligna, o anestésico geral intravenoso não desencadeante propofol é comumente substituído por anestésicos desencadeantes. As evidências de ligação direta de agentes anestésicos ao RYR1 ou seus parceiros de ligação são escassas, e as interações em nível atômico do propofol com o RYR1 são totalmente desconhecidas. Os pesquisadores mostram no trabalho acima descrito que o propofol diminui a abertura do receptor do canal de rianodina (RYR1) com vesículas no retículo sarcoplasmático e bicamadas lipídicas planas, e que inibe a liberação de Ca²⁺ induzida por ativador do retículo sarcoplasmático no músculo esquelético humano. Além de confirmar a ligação direta, a marcação por fotoafinidade usando m-azipropofol (AziPm) revelou vários supostos locais de ligação de propofol no RYR1. A projeção pela simulação dinâmica da afinidade de ligação molecular sugere que o propofol se liga a pelo menos um destes locais em concentrações clínicas. Esses achados convidam à hipótese de que, além de o propofol não desencadear a Hipertermia Maligna, ele também pode ser protetor contra a Hipertermia Maligna, inibindo o fluxo induzido de Ca²⁺ através do canal de rianodina - RYR1.

¹ Department of Anesthesiology and Critical Care, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA USA; ² Department of Biochemistry, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; ³ Department of Physics and Center for Computational and Integrative Biology, Rutgers University, Camden, NJ USA; ⁴ Department of Anesthesiology, University of Tennesee, Knoxville, TN USA

O artigo acima mencionado foi publicado na bioRxiv, repositório aberto de pré-publicação direcionado as ciências biológicas (https://www.biorxiv.org/), e hospedado pelo Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL).

As doenças relacionadas ao RYR1 são identificadas com base em sua classificação histopatológica, isto é, pela aparência da biópsia do músculo na lâmina do microscópio. A diferenciação encontrada na biópsia designará o tipo da doença, se é por exemplo, Miopatia Central Core, Miopatia Multiminicore, Miopatia Centronuclear, ou Desproporção Congênita de Tipos de Fibras.

A Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) e a Miopatia Central Core (MCC) são ambas doenças musculares hereditárias causadas por mutações genéticas. A MCCN pode estar associada a mutações em diferentes genes, no DNM2, BIN1, MTM1, e RYR1, já a MCC está associada somente ao gene RYR1. 

Esses tipos de doenças relacionadas ao RYR1 variam amplamente em termos dos seus diferentes sinais e sintomas, de quando eles inicialmente se apresentaram, além da sua respectiva gravidade. Embora sejam altamente variáveis, os sintomas presentes também dependem se a mutação do gene RYR1 é autossômica dominante ou autossômica recessiva.

Uma pergunta que sempre chega até mim é sobre as diferenças entre a Miopatia Centronuclear e a Miopatia Central Core. Assim, eu, enquanto portador da Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), buscarei esclarecer pontualmente neste texto, me atendo ao tipo que me acomete, que é a pela mutação no gene RYR1. 

Estas doenças apesar de terem sintomas parecidos e compartilharem de algumas características clínicas em comum, se confundem entre si, e apresentam com algumas diferenças distintas:

Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN)

• Na Miopatia Centronuclear, o exame de biópsia do tecido muscular é caracterizado pela anormalidade da presença de fibras musculares com os núcleos centrais, ou seja, os núcleos são encontrados no centro da fibra, o que é considerado fora do padrão, em vez de estarem localizados normalmente mais perifericamente.
• Os indivíduos afetados pela doença geralmente começam a apresentar sinais e sintomas desde o nascimento até a infância, existindo a possibilidade da doença ser congênita.
• Os sintomas manifestam-se basicamente com atrasos no desenvolvimento motor, e variam com fraqueza muscular moderada a grave, com evolução progressiva, afetando o controle muscular e a força. 
• As características da doença podem variar, mas geralmente podem se observar o seguintes sintomas:
  • Dificuldade em subir escadas, 
  • Dificuldade em correr, 
  • Fraqueza dos músculos da expressão facial e fechamento dos olhos, 
  • Atrofia muscular generalizada (difusa, não localizada), 
  • Hipotonia muscular generalizada (tônus muscular anormalmente baixo), 
  • Sinal de Gowers. fenômeno pelo qual os indivíduos afetados não conseguem se levantar sem o uso das mãos devido à fraqueza dos músculos proximais dos membros inferiores,
  • Palato alto e arqueado, 
  • Marcha Bamboleante e Sinal de Trendelenburg - A fraqueza da cintura pélvica e dos músculos da parte superior da coxa, por exemplo nas miopatias, leva a uma instabilidade da pelvis ao ficar em pé e ao caminhar. Se os músculos que estendem a articulação do quadril forem afetados, a postura dessa articulação torna-se flexionada e a lordose lombar aumenta. Devido à fraqueza do músculo glúteo médio, o quadril do lado da perna que balança cai a cada passo, e a marcha parece bamboleante. Os pacientes frequentemente tentam neutralizar a queda do quadril no lado que balança, dobrando o tronco em direção ao lado que está na fase de apoio (na literatura alemã isso é chamado de sinal de Duchenne), 
  • Dificuldade de Levantar Quando Sentado - Os indivíduos geralmente têm dificuldade em se levantar da posição sentada,
  • Contratura do Quadril - Contratura em flexão de quadris ocorre quando o músculo se contrai de maneira incorreta e não volta ao seu estado normal de relaxamento, geralmente em resposta mecanismo da própria doença causada pela mutação do RYR1, 
  • Hiperlordose - Curvatura anormalmente aumentada (concavidade anterior) da coluna lombar ou cervical, 
  • Questões Oftalmológica, como por exemplo, fraqueza do movimento extraocular, e fraqueza para piscar os olhos, condição que que pode impedir que o indivíduo feche completamente os olhos,
  • Enfraquecimento do diafragma e músculos abdominais, músculos estes responsáveis pela respiração, geralmente observado como característica nos indivíduos portadores da Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) e que pode se apresentar como sintoma leve a grave.
• Além dos sintomas acima relacionados, existem alguns sinais, também chamados de fenótipos que podem ser observados nos portadores de Miopatia Congênita Centronuclear, como por exemplo, rosto comprido e fino, pálpebras caídas (ptose), peito escavado (Pectus Excavatum), dentre outros.

Miopatia Central Core (MCC)

• Na Miopatia Central Core, no exame de biópsia do tecido muscular, a visualização em lâmina é caracterizada pela presença de áreas de aspecto "em núcleo" ou "core" no interior das fibras musculares. Na prática, as células musculares apresentam uma área central mais clara, o "núcleo central", rodeado por fibras musculares, ou seja, as células musculares exibem uma área central clara, menos densa, indicando a presença do núcleo central. Um outro ponto a observar é sobre uma aparência típica onde as células musculares possuem núcleos desprovidos de mitocôndrias e enzimas específicas. 
• A doença pode se manifestar na infância, contudo pode se apresentar  também até na idade adulta, e os seus  sintomas geralmente são menos graves que na Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN), e podem variar de fraqueza muscular leve a moderada.
• No caso da Miopatia Central Core, as características mais comum são as seguintes sinais:
  • Deslocação congênita do quadril, luxação congênita dos quadris, anomalia congênita do quadril; Luxações congênitas do quadril,
  • Grande suscetibilidade à fadiga,
  • Hipotonia, que é o sintoma físico que se traduz em tônus ​​muscular anormalmente baixo. Mesmo quando relaxados, os músculos apresentam uma contração parcial contínua e passiva que proporciona alguma resistência ao alongamento passivo. Hipotonia não é o mesmo que fraqueza muscular, embora as duas condições possam coexistir,
  • A cifoescoliose é outra condição observada, e que se trata de uma deformidade da coluna vertebral que resulta da combinação de duas lesões da coluna vertebral: escoliose e cifose. A escoliose é uma curvatura da coluna vertebral no plano frontal, enquanto a cifose é uma curvatura da coluna vertebral no sentido ântero-posterior. A cifoescoliose pode restringir a caixa torácica, o que pode causar complicações pulmonares e cardíacas,
  • Atraso motor, que é um tipo de atraso no desenvolvimento caracterizado por um atraso na aquisição de habilidades motoras,
  • Fraqueza muscular da cintura pélvica, também conhecida como cintura quadril, ou seja, falta de força dos músculos ao redor da pelve.

Em resumo, a Miopatia Congênita Centronuclear e a Miopatia Central Core, ambas doenças relacionada ao RYR1, têm seus sintomas e sinais físicos que podem se parecer, podem se confundir, mas são diferentes, a contar da análise histológica das células musculares em uma biópsia, exame este que é crucial para diferenciar entre as duas condições e determinar o diagnóstico correto, conduta médica, tratamento, e até prognóstico de evolução.

Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1

As miopatias são doenças que afetam os músculos, e podem se apresentar desde o nascimento até a idade adulta. Quando a miopatia se manifesta no início da vida, é frequentemente referida como miopatia congênita e de origem genética.

O diagnóstico de miopatia em uma criança geralmente envolve uma combinação de exame físico, história clínica, testes laboratoriais, incluindo biópsia e exame genético, além de exames de imagem. O diagnóstico preciso depende da avaliação completa feita por um médico especialista em doenças neuromusculares pediátricas. 

Existem alguns sinais físicos que são característicos em uma criança portadora de miopatia. Além do Movimento de Gowers, já descrito nesta website,  o Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática também são sinais físicos que podem ser cruciais no exame clínico quando do diagnóstico de uma miopatia. Esses sinais são incorporados como característica da doença, podendo ter um impacto significativo na qualidade de vida de quem a sofre, portanto, o acompanhamento e tratamento adequados são essenciais para ajudar os indivíduos a controlar os sintomas, limitações, evitar complicações secundárias, e manter uma boa qualidade de vida.

A Marcha Miopática é um termo médico usado para descrever um padrão de caminhada que é afetado pela fraqueza muscular causada por uma miopatia, que também é conhecida como Marcha do Pato. Essa condição provoca uma série de alterações na maneira de andar dos indivíduos afetados. Um dos sintomas mais característicos é também chamado de marcha bamboleante. Esta marcha é caracterizada pelo balanço do tronco e separação dos pés durante a caminhada. Como os músculos do tronco também são afetados, desencadeia-se uma postura anormal, apresentando como exemplo a hiperlordose lombar, que é uma curvatura excessiva na região lombar. Outra característica distintiva é andar na ponta dos pés, que provoca o espessamento e retração da musculatura posterior da perna, criando uma aparência de pseudo-hipertrofia. Nesta condição, os músculos tornam-se mais espessos e volumosos, mas na verdade é resultado da destruição da fibra muscular e da sua substituição por tecido fibroso ou fibras colágenas. Este padrão de marcha é uma característica comum em várias formas de miopatia e pode variar em gravidade dependendo do tipo e da progressão da doença.

O Sinal de Trendelenburg é uma característica bem comum em indivíduos afetados por uma miopatia, com fraqueza da musculatura abdutora do quadril, em especial o glúteo médio. O nome deste sinal é em homenagem ao cirurgião alemão Friedrich Trendelenburg. O sinal de Trendelenburg é positivo se, quando o quadril de um paciente que está de pé sustentado por somente uma perna, cai para o lado da perna levantada. A fraqueza é presente no lado da perna em contato com o chão. O corpo não é capaz de manter a perna estável, causando uma inclinação ou queda da pelve em comparação com o lado contralateral. Essencialmente, o Sinal de Trendelenburg é causado pela fraqueza dos músculos glúteo médio e mínimo.

O Sinal de Trendelenburg e a Marcha Miopática, apesar de poderem variar dependendo da miopatia, e da forma que ela se apresenta em cada indivíduo, ao longo do tempo, podem desencadear uma série de consequências no corpo (ufa ! …e eu que o diga…), podendo relacionar algumas delas:

• Atrofia muscular: A fraqueza muscular persistente pode levar à atrofia dos músculos afetados, resultando em perda de massa muscular e redução da força.
• Contraturas musculares: A fraqueza e a falta de movimento adequado podem predispor os músculos a contraturas, que são contrações musculares prolongadas e involuntárias.
• Deformidades posturais: A marcha miopática pode levar a posturas anormais, como lordose lombar (aumento da curvatura para dentro da parte inferior das costas), cifose (aumento da curvatura para fora da parte superior das costas) ou escoliose (curvatura lateral da coluna vertebral), devido ao desequilíbrio muscular e à compensação para manter o equilíbrio.
• Desenvolvimento de padrões de marcha compensatórios: Para compensar a fraqueza muscular, o corpo pode desenvolver padrões de marcha compensatórios que, por sua vez, podem levar a sobrecarga e desgaste excessivo de outras articulações e músculos, aumentando o risco de lesões secundárias.
• Redução da mobilidade articular: A falta de movimento adequado devido à fraqueza muscular pode resultar em diminuição da flexibilidade e mobilidade articular, tornando as articulações mais rígidas e suscetíveis a rigidez e dor.
• Comprometimento da função respiratória: Em casos graves de miopatia que afetam os músculos respiratórios, a marcha miopática pode contribuir para a diminuição da capacidade respiratória e dificuldades respiratórias.

Nota: todo o material escrito nesta página é oriundo de pesquisa científica, e conclusões próprias do autor deste website, que convive como portador, desde o nascimento, com a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no gene RYR-1