Em recente postagem na página do SorRYR-1 no Instagram (@sorryr_1) em que me caracterizei com pequenas frases, fui muito questionado sobre um termo utilizado nos EUA, #ambulatorywheelchairuser, mas que aqui no Brasil ainda não é muito conhecido, “Cadeirante Ambulatório”.

 

Indivíduos afetados por uma doença neuromuscular tem uma grande probabilidade de ter sua mobilidade limitada no decorrer do tempo, e essa situação pode evoluir de maneira gradativa ou repentinamente.

A maneira com que nós, pessoas com deficiência física (PCD), encaramos nossa situação e a forma que vivemos diante de nossas adversidades evoluíram muito nos últimos anos, assim como pela maneira que sociedade nos veem.

Para que essa evolução acontecesse alguns conceitos tiveram que ser inseridos   em nosso dia a dia, como por exemplo a inclusão social, acessibilidade, capacitismo, enfim, mas alguns termos também tiveram que ser lançados para nos caracterizar melhor diante da sociedade, como por exemplo, “Cadeirante Ambulatório”.

Cadeirante Ambulatório refere-se a pessoas com deficiência física ou doença crônica que usam cadeira de rodas, embora possam ter alguma capacidade de andar em circunstâncias limitadas e particulares. Há muitas razões pelas quais uma pessoa pode ser um cadeirante ambulatório, sendo a principal para melhorar sua liberdade e a qualidade de vida. Outro termo importante destacar neste momento é que existe o cadeirante ativo e cadeirante passivo, sendo que o primeiro  consegue por si mesmo tocar a rodas a cadeira de rodas, e o passivo depende outra pessoa.

Recentemente me submeti a uma colonoscopia e endoscopia no Hospital Israelita Albert Einstein, um exame de rotina, mas dado a minha questão com a suscetibilidade a Hipertermia Maligna, os procedimentos foram feitos cercados por forte critérios de segurança, contudo, infelizmente dado ao pouco conhecimento sobre essa doença, esse protocolo de seguranaça é observado em poucas instituições hospitalar.

A Hipertermia Maligna (HM) é uma condição rara e séria, a qual pode ser desencadeada pela administração de certos anestésicos. Os indivíduos com mutação no gene RYR1 têm a suscetibilidade em ter o episódio de HM. O episódio de HM se não atendido no momento certo, com as drogas e procedimentos corretos pode ser fatal. É muito importante destacar que atualmente já existem identificados anestésicos que devem ser evitados, contudo, por ser uma doença pouco conhecida, além de se evitar essas drogas, os cuidados em qualquer procedimento médico envolvendo anestesia, deve ter uma atenção dobrada. A aplicação de anestesia não se restringe a procedimentos cirúrgicos, mas também em entubação, pequenas intervenções em pronto-socorro, dentre outros.

Diante do exposto, se alguém tem suscetibilidade à Hipertermia Maligna, é crucial comunicar isso à equipe médica antes da anestesia. Seguem alguns cuidados a serem considerados:

A Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) é uma doença muscular congênita rara caracterizada por fibras celulares com núcleos centralizados proeminentes em biópsias musculares. A doença é clinicamente heterogênea, variando de fenótipos hipotônicos graves já no nascimento até fraqueza muscular leve com início na idade adulta, e pode ter múltiplos modos de herança em associação de causa por mutações nos genes MTM1, DNM2, BIN1 e RYR1.

 

Assim como existe uma grande complexidade no diagnóstico de uma miopatia, tema esse abordado em outra postagem no SORRYR-1.com.br, essas diferentes causas, são também motivo de grande confusão em diagnósticos. É importante consultar um médico especialista para um diagnóstico preciso e assim obter informações detalhadas sobre a mutação específica no caso individual. As diferentes mutações genéticas que causam a Miopatia Congênita Centronuclear podem resultar em variações na gravidade, evolução e sintomas da doença. É importante dizer que a gravidade dos sintomas da doença pode variar de pessoa para pessoa, mesmo com a mesma mutação genética.

Seguem as diferentes causas de origem da Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN):

O gene MTM1 é responsável pela codificação de proteína chamada miotubularina. Essa proteína desempenha um papel importante na função muscular, fundamental por atuar como uma enzima fosfatase de desempenho crítico na regulação do tráfego de vesículas dentro das células musculares, particularmente nas fibras musculares esqueléticas. Quando há uma mutação no gene MTM1, a produção ou função da miotubularina é afetada, e sso pode resultar em um acúmulo anormal de vesículas dentro das fibras musculares, levando à fraqueza muscular e outros sintomas associados à Miopatia Congênita Centronuclear. 

A dinamina 2, codificada pelo gene DNM2, desempenha um papel crucial na regulação do tráfego de vesículas que transportam proteínas essenciais para a função muscular normal. Ela ajuda a controlar a fusão e divisão dessas vesículas, permitindo a entrega adequada de proteínas contráteis, como a miosina e actina, aos locais onde são necessárias para a contração muscular.

Quando ocorrem mutações no gene DNM2, a função da dinamina 2 pode ser comprometida, resultando em distúrbios que pode levar a fraqueza muscular, em especial nos músculos proximais, e outros sintomas associados a condições da MCCN. Portanto, a dinamina 2 desempenha um papel importante na manutenção da função muscular saudável.

O gene BIN1 codifica a proteína anexina A2, que está envolvida na regulação das membranas celulares e no tráfego de vesículas nas células musculares. Essas funções desempenhadas pela anexina A2 são essenciais para a saúde e a função das fibras musculares, a mutação nesse gene afeta negativamente a estrutura e a função das células musculares, o que resulta em fraqueza muscular e outros sintomas associados à CCNM. A gravidade e a apresentação dos sintomas podem variar com base na mutação específica do gene BIN1 envolvida.

O gene RYR1 codifica o receptor de rianodina 1, que é uma proteína essencial para a função das fibras musculares. O receptor de rianodina está envolvido na liberação (válvula de controle) de cálcio das reservas intracelulares, um processo fundamental para a contração e relaxamento muscular.

O exame clínico é a técnica médica mais antiga utilizada na obtenção de informações gerais. Ele leva à compreensão sobre a situação do paciente atendido e assim pode-se diagnosticar e direcionar o melhor tratamento.

Na neurologia, atualmente, por mais que tenhamos disponíveis modernos meios de diagnóstico, o exame clínico, incluindo histórico de saúde e sinais físicos, ainda se faz como uma importante ferramenta aos médicos no diagnóstico de distúrbios neurológicos.

Trazendo esse tema para minha realidade, lembro-me de um fato que vivenciei em meados dos anos 60 que marcou muito a minha memória. Acredito ter sido de fundamental importância para o início do processo de investigação diagnóstica da minha patologia, por mais que a palavra conclusiva, de que era portador de Miopatia Congênita Centronuclear, só tenha sido dita 40 anos mais tarde.

Naquela época, com 5 anos de idade, meus pais já haviam peregrinando por vários médicos em busca de diagnóstico. Viviam com questionamentos e dúvidas quanto a minha situação física apresentada desde meu nascimento. Resolveram, então, me levar à consulta com um importante neurologista do Brasil.

Os recursos para diagnóstico disponíveis na época, assim como o conhecimento médico acerca de algumas doenças, eram bem limitados. Contudo, o exame clínico era um procedimento de que os médicos podiam se valer.

Quando disse que aquela consulta ficou marcada na minha memória, lembro que foi tudo meio traumático, porque, na ocasião, o médico pediu que eu me deitasse no chão e, em seguida, que me levantasse e que me colocasse de pé … pedido muito estranho, autoritário, e tarefa fisicamente difícil para mim. Senti que meus pais ficaram também desentendidos com aquela situação.

No final da consulta, o médico deu seu parecer aos meus pais, que acredito ter sido as primeiras palavras sobre o que vinha ser um diagnóstico, ou seja, de que eu era portador de uma “doença muscular”. Isso aconteceu graças àquele teste de me levantar.  Tratava-se do sinal clínico chamado de SINAIS DE GOWERS, também conhecido como manobra do levantar miopático.

A fraqueza da musculatura proximal em uma criança, muitas vezes é associada a uma doença neuromuscular e pode ser avaliada pela MANOBRA DE GOWERS.

Os músculos proximais são os músculos que se encontram próximos do tronco, incluindo a parte superior das pernas, quadril, a parte superior dos braços, os ombros e o próprio tronco.

Na Manobra de GOWERS, pede-se que a criança se deite no chão com a barriga para cima e levante até se colocar de pé. A manobra é positiva (sinalizando fraqueza muscular proximal) quando a criança se apoia no chão, e literalmente precisa escalar o próprio corpo, ou as coxas para se levantar (ver figura).

Manobra de Gowers - 1). A criança deitada com a barriga para cima, para se levantar, dado a sua fraqueza muscular, 2). precisa rolar, se colocando de bruços, estendendo seus braços e pernas separados, 3). com a maior parte do peso do tronco apoiando nos braços estendidos, se empurra o corpo para trás para transferir o peso do tronco para as pernas estendidas. 4). Para estender o quadril, a criança coloca as mãos nos joelhos, 5). e sobre os braços pelas coxas, 6).  como se estivesse escalando o próprio corpo, 7).  até ficar de pé.

A Manobra de Gowers são sinais de movimentação física descritos e deixado como contribuição para a ciência neurológica, oriundo de observações feitas por Sir William Gowers. Gowers, foi um neurologista, Inglês do final do século XIX, que passou sua vida profissional trabalhando no National Hospital for the Relief and Cure for the Paralyzed and Epileptic e no University College Hospital na Queen Square, em Londres, Reino Unido, e após suas próprias observações clínicas, deixou registrado em seu livro Manual of the Diseases of the Nervous System, a descrição dos Sinais de Gowers, composto por uma sequência de sinais observados durante movimentação física, e que eventualmente poderá indicar fraqueza muscular proveniente de uma patologia neuromuscular.

Por fim, gostaria de terminar esse texto destacando os Sinais de Gowers por sua grande importância no exame clínico durante a consulta médica e eventual diagnóstico de uma doença muscular.

Os portadores de doenças relacionadas ao RYR-1 através do SORRYR-1 comemoram junto com a comunidade dos portadores de Distrofia Muscular, em especial os Duchennes, pela recente aprovação pelo FDA (Federal Drug Administration) do ELEVIDYS (delandistrogene moxeparvovec-rokl) destinada ao tratamento de pacientes pediátricos ambulatorial com idades entre os 4 e os 5 anos com Distrofia Muscular tipo Ducehene #Duchenne #MuscularDystrophy (#DMD) com mutação confirmada no gene DMD.

O SORRYR-1 cumprimenta também a Sarepta Therapeutics @sareptatherapeutics pelo importante trabalho em pesquisas e desenvolvimento de medicamentos genéticos de precisão potencialmente transformadores para doenças raras. O ELEVIDYS é a primeira terapia gênica para DMD (Distrofia Muscular tipo Ducehene) e foi projetada para atingir a causa subjacente da doença. 

O SORRYR-1 destaca a crucial importância do MDA (Muscular Dystrophy Association) @mdaorg que esteve presente desde o início nos trabalhos de pesquisas da terapia genética, e criou recentemente uma Rede de Apoio à Terapia Gênica (MDA Gene Therapy Support Network - GTx) para fornecer recursos e orientação para médicos e famílias. O MDA (Muscular Dystrophy Association) é a primeira organização de saúde voluntária nos Estados Unidos voltada para pessoas que vivem com distrofia muscular, e doenças neuromusculares, e que a mais de 70 anos abriu o caminho para acelerar as pesquisas, promoção do atendimento e defesa ao apoio de famílias e indivíduos afetados.

O SORRYR-1 entende esta grande conquista para o tratamento dos portadores de Duchene como uma grande prova dos avanços científicos e empenho da indústria farmacêutica, reforçando assim, a esperança de nós, portadores de doenças relacionadas à mutação no RYR-1, de que uma terapia semelhante possa surgir em um futuro próximo em nosso benefício como tratamento e cura.

 

TERAPIA GENÉTICA

 A terapia genética trata uma doença agindo no próprio gene mutado. A terapia genética pode introduzir um gene para ajudar a combater doenças, substituir um gene mutante, editar um gene mutante ou excluir um gene mutante. Em teoria, as terapias genéticas oferecem o potencial de cura, não apenas de tratamento.

 

Edição de Gene 

Na terapia genética, a edição de genes tem o objetivo de corrigir ou “editar” apenas uma pequena parte do gene, sendo esta, uma abordagem que visa tornar as mudanças mais precisas e permanentes.

 

                                                                                                                                                                                                                                  RYR-1 Foundation Clinical Care Guidelines

 

Terapia de Substituição de Gene

A terapia de substituição de gene se dá com a introdução de uma molécula, chamada de vetor, que carrega uma cópia normal de um gene. Os vetores geralmente são vírus, porque podem entrar em uma célula. No entanto, os vírus são projetados para não deixar as pessoas doentes. Alguns vetores comumente usados, chamados Vírus Adenoassociados, levam o gene normal para o núcleo da célula. Ao substituir o gene defeituoso (mutado) por uma nova cópia normal do gene, a célula agora produz uma proteína normal em vez da proteína anormal causadora de doenças.

Atualmente, a terapia de substituição de genes usando um vetor viral padrão não é viável para as doenças relacionadas ao RYR-1, porque o gene RYR1 é muito grande para ser empacotado nos vetores virais comumente usados. A terapia de substituição de genes poderá se tornar uma opção terapêutica no futuro, quando outros vetores paraentrega de genes poderão serem descobertos, ou quando técnicas totalmente novas poderão ser inventadas.

                                                                                                                                                                                                                              RYR-1 Foundation Clinical Care Guidelines

Lembre-se de que um gene é um segmento de DNA, um código de instruções sobre como produzir proteínas importantes. O DNA é uma molécula de fita dupla muito longa que tem uma forma helicoidal torcida, como uma escada sinuosa. Os blocos de construção do DNA são chamados de nucleotídeos. Existem quatro tipos de nucleotídeos: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). Uma importante coisa a lembrar é que a sequência de nucleotídeos (A,C,T e G) é a instrução que suas células usam para produzir proteínas. Na maioria dos casos, as doenças genéticas graves são causadas por um único erro ortográfico deste código, por exemplo, você tem um "A" onde deveria haver um "G". Esses erros no código de DNA podem impedir que suas células produzam uma proteína importante ou uma versão ruim disso. O objetivo da edição genética é corrigir permanentemente essas mudanças, alterando a sequência do seu próprio DNA. Pense em levar uma borracha e um lápis para corrigir um erro de ortografia em uma carta manuscrita. Em princípio, isso parece fácil, mas ainda é um grande desafio de fazê-lo de forma correta, eficiente e segura em todas as células.

A maioria das abordagens atuais de edição de genes envolve o uso de proteínas chamadas nucleases as quais cortam o DNA em locais específicos. Em geral, você precisaria de cortar o DNA apenas no local ou próximo ao nucleotídeo incorreto. Pense em colocar a borracha exatamente na palavra que você precisa reescrever. Você não gostaria de cortar DNA em outros lugares, porque isso poderia causar erros perigosos que mudariam o significado do código e fariam com que suas células funcionassem incorretamente.

A mais comumente nuclease usada para edição de genes é o sistema CRISPR/Cas9. Esta técnica é composta por duas partes: Cas9, que é uma proteína que foi descoberta em bactérias, e um RNA Guia. Cas9 e o RNA Guia se unem para formar a nuclease ativa, que você pode imaginar como borracha para a carta manuscrita. Essas tesouras se ligarão ao DNA com base na sequência do RNA Guia. Os cientistas podem alterar a sequência do RNA Guia conforme necessário para cortar quase qualquer sequência de DNA, com algumas limitações. Uma vez que o DNA é cortado, ele será reparado pela célula. Controlar o processo de reparo do DNA determina quais tipos de mudanças podemos fazer ao DNA. Ao contrário da edição precisa em uma carta manuscrita, ainda não temos controle sobre como a sequência será alterada. Alguns tipos de mudanças são fáceis de fazer, enquanto outros são mais difíceis e menos previsíveis.

Além de CRISPR/Cas9 e outras nucleases de edição de genes (por exemplo, dedos de zinco), também existem novas ferramentas promissoras em desenvolvimento. “Editores de base” são versões modificadas do sistema CRISPR/Cas9 que não cortam completamente a molécula de DNA de fita dupla. Em vez disso, eles cortam apenas uma fita, e mudam quimicamente um nucleotídeo para outro dentro de uma determinada janela de edição. Pense como mudar um “l” para um “t” adicionando um traço horizontal a um documento manuscrito. Nenhuma borracha foi necessária, já que esta versão do Cas9 não corta completamente o DNA. Portanto, o risco de falta de palavras é minimizado. A eficácia de editores de base está melhorando e eles têm vantagens significativas para corrigir alterações de nucleotídeo único. No entanto, mais trabalho é necessário para melhorar sua precisão.

A adição mais recente à caixa de ferramentas de edição de genes é o Prime Editing, ou Sistema de Edição Principal. A vantagem de “Prime Editors” é que eles nos deixariam corrigir praticamente qualquer tipo de pequeno erro no DNA, que atualmente não é possível com editores de base. Por exemplo, você pode modificar qualquer letra do alfabeto para qualquer outra, não apenas convertendo “l” para “t” (como no exemplo anterior). No entanto, muito mais trabalho é necessário para demonstrar que eles são seguros, eficazes e confiáveis.

Para resumir, a Edição de Genes é uma tecnologia muito empolgante que só recentemente se tornou possível, principalmente em um ambiente de laboratório de pesquisa. Em contraste com a terapia gênica tradicional, o objetivo é precisamente mudar o DNA do próprio paciente em cada célula do tecido afetado. Isso seria garantir que as mudanças forneçam um conjunto preciso e permanente de instruções de DNA que duraria por toda a vida. Embora esse campo seja uma grande promessa, as ferramentas atuais ainda têm grandes limitações, sendo que um dos maiores é entregar o mecanismo de edição do genoma a intencionada célula alvo do corpo do paciente. Outras considerações incluem o controle de qualquer resposta imune a impedir que o corpo de um paciente ataque as ferramentas de edição de genes. Além disso, maior precisão é necessário para controlar os tipos de alterações a serem feitas no local pretendido (no alvo edição), bem como evitar erros em outras partes do DNA de um paciente (edição fora do alvo). Apesar desses desafios, o futuro da edição de genes é muito brilhante e é algo para se esperar nos próximos anos.

O diagnóstico de uma doença rara impõe ao indivíduo afetado além das consequências físicas a ela inerentes, alterações na sua rotina de vida. Esse mesmo diagnóstico pode pôr fim a um período de vida marcado por incertezas e ansiedades, muitas vezes em razão de uma demorada e sofrida peregrinação por consultas e exames médicos. Entretanto, com o diagnóstico em mãos começa-se uma nova etapa, que é a busca por respostas acerca da doença em questão, e que muitas vezes o médico não conseguiu responder. E o maior desafio em meio a essas buscas se dá por um tratamento eficiente visando a cura, ou ao menos de um que seja pelo alívio do seu sofrimento físico. Portanto, para o paciente essa dura realidade do diagnóstico, é normalmente dividida em duas etapas, uma que acontece no consultório médico, e a outra etapa, que se vive dentro das "quatro paredes da sua intimidade". O  processo de assimilação do diagnóstico pode ser assustador e cheio de interrogações, e o indivíduo afetado tende buscar por si só as respostas que mais anseiam, tais como sobre prognóstico, cura, e tratamento. Essas buscas e pesquisas são normalmente feitas na internet, contudo, muitas vezes ao contrário de esclarecer a situação, pode torná-la mais confusa. 

Entendo perfeitamente a reação desses indivíduos afetados, assim como de seus familiares, uma vez que o desconhecimento por muitos médicos sobre essas doenças ainda é bem limitado. Enfim, na prática, uma vez diante do diagnóstico que você é portador de uma doença que nunca havia ouvido falar a respeito anteriormente, e que ouve do médico, pessoa esta que se imaginava ser a quem poderia lhe ajudar, lhe dizer que a tal doença é rara, que se tem muito pouca informação sobre ela, e que para a mesma não tem cura e nem mesmo tratamento eficaz, e que seu prognóstico é de progressividade, …daí você como parte interessada, o que lhe resta ? … além das buscas na internet por informações, o maior desejo é encontrar outras pessoas que estejam vivendo com o mesmo diagnóstico. O SORRYR-1 tem se prestado a este propósito, tanto que tenho sido procurado por indivíduos afetados e/ou por seus familiares questionando sobre o que tenho feito para lidar com a doença nestes meus 60 anos de vida. Nas primeiras vezes em que fui questionado, confesso que tive dificuldade em responder, primeiro porque entendo que cada pessoa é única, e o que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra, mas com o tempo pude entender que o meu posicionamento pessoal poderia ser algo complementar ao que me propus com o SORRYR-1. Assim sendo, em atendimento a algumas sugestões, decidi escrever de maneira prática sobre o que entendo ser o mais importante para conviver com as doenças relacionadas ao RYR1, e especificamente no meu caso a Miopatia Congênita Centronuclear.

1 - Inicialmente falo sobre minha convicção pessoal dizendo que creio viver esta situação segundo um propósito, me baseando na palavra do apóstolo Paulo em Romanos 12:2 que diz, “.... transformem-se pela renovação da sua mente, para que sejam capazes de experimentar e comprovar a vontade de Deus para sua vida.” , entendendo que apesar das imposições a mim colocada pela doença, busco reinventar e viver um estilo de vida segundo minhas possibilidades, com espírito de resiliência e superação, e busco servir ao próximo como sendo este o propósito de Deus para minha vida.

2 - Atitudes positivas devem ser a palavra de ordem na sua maneira de viver. Assim, entender que o bem-estar emocional é fundamental para uma vida saudável e feliz, faz com que não deixe que sua condição física interfira no seu estado emocional. É importante também lembrar que todos enfrentamos desafios e dificuldades em diferentes aspectos de nossas vidas, e a deficiência física é apenas uma parte de quem somos. Portanto diante do espírito de resiliência e auto-estima positiva, busque se superar nas suas possibilidades e habilidades, não se limitando nas suas limitações, ao contrário, as potencializando.

3 - A atividade física é primordial, é nosso único tratamento disponível, seja fisioterapia ou ginástica, e essa prática deve ser parte de nossa rotina diária. Vale lembrar que nossas células musculares, pela mutação que temos no RYR1 não funciona da maneira correta (contração e relaxamento), interferindo assim em questões relacionadas ao nosso fortalecimento e movimentação, além de poder causar contraturas, rigidez, dores, fadiga, dentre outras. A atividade física, mesmo que passiva, pode nos ajudar com a qualidade de vida e até impedir a progressão da doença. Lançando mão da frase dita por meu neurologista, Dr Acary, que diz, “o RYR1 é movimento”, portanto, movimente, mexa-se, nunca pare de mexer, mexa do músculo do dedo do pé até os da face, assim, mexa-se sempre. Contudo, vale ressaltar que devemos estar atentos ao nosso limite, evitando o excesso de esforço físico e cansaço, pois isso pode agravar os sintomas da miopatia;

4 - O condicionamento respiratório também deve ser um grande ponto de atenção diante das dificuldades musculares generalizadas que enfrentamos. O enfraquecimento da musculatura do tórax, traqueia e diafragma pode interferir em questões sistêmicas. Assim, destaco como exemplo a dificuldade na expectoração de eventuais secreções, deglutição, e adequada troca de gases feita pelos pulmões. Leia mais sobre este tema na postagem “Abordagem Respiratória na Miopatia Centronuclear”;

5 - Outro ponto que deve ser observado é com nosso ganho de peso, uma vez que o quê se ganha nesa situação é a gordura, e como nosso tecido muscular que já não é lá essas coisas, ele é substituído com facilidade pelo tecido gorduroso. O aumento de peso dificulta ainda mais nossa capacidade em fazer atividade física, que por sua vez impede a queima de calorias, favorecendo assim ainda mais o acúmulo de gordura em nosso corpo. Esse acúmulo de gordura em nosso corpo, além de afetar nossa qualidade de vida, pode ainda nos trazer consequências patológicas graves, tais como cardiopatias, diabetes, hipertensão arterial, doenças no fígado, alguns tipos de câncer, problemas renais, dentre outros.

6 - Considerando nossa reduzida capacidade em fazer atividade física, temos uma propensão à fragilidade óssea, portanto, temos que evitar as quedas pelo alto risco de fraturas. Na prática, é que para uma fratura óssea,  o tratamento deverá ser desde a imobilização do membro afetado, até a intervenção cirúrgica (observar riscos cirúrgicos), e em ambas situações ficaremos impedidos de movimentação física, o que causará ainda mais perda muscular.

7 - Evite contrair qualquer doença, seja um simples resfriado, ou qualquer outra doença. Por exemplo, nosso corpo diante de uma enfermidade com causa viral ou bacteriana,  reage com uma resposta imunológica, liberando uma série de proteínas, as citocinas, as quais produzem uma reação inflamatória não apenas no local da infecção, mas também em outros órgãos, incluindo músculos e articulações, que são nosso maior ponto de atenção e fragilidade. Assim, com esse exemplo procurei mostrar porque  uma simples gripe pode nos causar ainda mais fraqueza.

8 - Mantenha um estilo de vida praticando hábitos saudáveis, tais como, seguir uma dieta mais nutritiva, equilibrada, e saudável, ingerindo bastante água (35 ml/kg de peso corporal por dia), procure dormir o suficiente e com qualidade, se exponha periodicamente ao sol (8 às 11 horas), enfim, evite o estresse e preocupação excessiva, assim como hábitos nocivos a saúde física (cigarro, droga, e álcool).

9 - Fique atento e evite tratamentos experimentais, e medicamentos que não os indicados por seu médico especialista. Por exemplo, alguns medicamentos, como estatinas, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), e outros mais, podem piorar a miopatia.

10 - Faça regularmente um acompanhamento médico com especialista visando monitorar não somente sua miopatia, mas também sua condição física geral. É muito importante que os portadores de miopatia conversem com seu médico para discutir os fatores que podem piorar sua condição, e que possam aprender a gerenciá-los.

As Doenças Relacionadas ao RYR1 são consideradas como “doenças raras” que afetam os músculos esqueléticos. A mutação no gene RYR-1, responsável pelo desenvolvimento da patologia, tem um impacto significativo na vida das pessoas afetadas e de seus familiares. Além dos sintomas e limitações físicos, como fraqueza muscular, rigidez, dificuldades respiratórias, atrofia muscular, entre outros, a doença tende a afetar seriamente os aspectos psicológicos e emocionais.

Para indivíduos nessa condição, o medo pode se tornar paralisante e afetar a qualidade de vida de diversas maneiras. O medo da morte pode ser comum, visto que a doença não tem cura, e a incerteza sobre a evolução da patologia pode gerar insegurança e ansiedade. Além disso, o medo de como será visto, julgado e excluído pode surgir como consequência da falta de conhecimento e sensibilidade da sociedade em relação às doenças raras.

O medo de atrapalhar as pessoas em função da limitação física ou dependência emocional também pode afetar a qualidade de vida das pessoas portadoras das doenças relacionadas ao RYR1 e seus familiares. Esse medo pode levar ao isolamento social e à falta de participação em atividades cotidianas, o que pode agravar ainda mais os sintomas físicos e emocionais da doença.

Contudo, um dos fatores que merece alerta em relação ao medo é que ele pode afetar negativamente a busca por tratamento, já que a falta de informação e resultados eficazes tende a causar ansiedade e frustração diante de promessas de tratamentos sem resultados efetivos e diretos na causa da doença. O medo pode gerar limitações (barreiras) na adesão ao tratamento, uma vez que a falta de confiança pode levar à desistência ou ao abandono das práticas recomendadas.

É comum também que a pessoa, frente a esse cenário, tenda a desenvolver um mecanismo inconsciente de defesa e comece a se convencer de que não vale a pena aderir ao tratamento, esse é um processo inconsciente para diminuir a dor das constantes frustrações. Então, para não se frustrar ainda mais e evitar decepcionar os familiares, ela sabota o tratamento, no fundo ela teme não conseguir. A falta de conhecimento também pode gerar preconceitos e discriminação por parte da sociedade, o que pode dificultar ainda mais o enfrentamento da doença.

Portanto, é importante trabalhar na conscientização e na superação desses medos, para que o tratamento, mesmo que este tratamento não seja curativo, mas de manutenção, mas seja assim, eficaz e a qualidade de vida seja conquistada. A conversa clara e aberta, como estamos tendo aqui é fundamental para o enfrentamento da realidade. A colaboração de profissionais da psicologia e familiares é fundamental para apoiar a pessoa a lidar com esses medos e com a ansiedade e assim encontrar as melhores soluções para superá-los. Faz sentido para você? E no próximo texto vamos falar sobre a melhor forma de conseguir os resultados psicológicos necessários aqui citados.

O texto acima foi escrito e gentilmente cedido ao SORRYR-1 como colaboração pela Psicóloga Mirella Nery (CRP 09/002785) - @mirellanerypsi

Dado à seriedade deste assunto, devo iniciar o texto com as palavras conclusivas sobre o tema… a HIPERTERMIA MALIGNA é uma doença grave, com risco de morte, que se apresenta em forma de crise, acionada por um gatilho, que é normalmente uma droga anestésica, sendo os portadores de mutação no gene RYR1, os indivíduos com maior risco de ser afetado, daí a afirmação, “HIPERTERMIA MALIGNA, PONTO DE ATENÇÃO PARA OS MÉDICOS ANESTESISTAS, PREOCUPAÇÃO PARA OS PORTADORES DE MUTAÇÃO DO GENE RYR1”. Os anestesistas devem ter o conhecimento sobre a doença e assumir que todas as pessoas com mutação no gene RYR1 correm risco de Hipertermia Maligna. No caso de qualquer procedimento médico que seja necessário anestesia, o portador de mutação de no gene RYR1 deve fazer com que o cirurgião e anestesista saiba sobre sua mutação no gene RYR1, portanto com Suscetibilidade a Hipertermia Maligna (MHS), assumindo assim os eventuais riscos, para tomar precauções e administrar um tipo seguro de anestésico. É recomendado também aos portadores da mutação do RYR1 que portem uma identificação de advertência médica indicando seu risco de HM, em caso de emergência, neste caso, um adesivo em todos os documentos pessoais (Ex.: Identidade, CNH, Passaporte, Carteira do Plano de Saúde, e etc).

 

CONCEITO

A Hipertermia Maligna (HM) é uma patologia de relação farmacogenética. E isso significa que a doença se manifesta através de um episódio/crise em indivíduos que tenham uma suscetibilidade genética, devido a uma mutação em um determinado gene, acontecendo caso sejam expostos a gatilhos anestésicos (fármacos = medicamentos). Essa predisposição é chamada de "Suscetibilidade à Hipertermia Maligna” (MHS). Genericamente, explica-se que a Hipertermia Maligna (HM) é uma reação biológica em que o corpo humano superaquece a ponto de um colapso muscular, e é considerada uma emergência médica. Se alguém com Hipertermia Maligna não for tratado a tempo, como consequência pode resultar em insuficiência renal, dano cerebral, parada cardíaca, falência de órgãos adicionais, e até morte.

Os indivíduos com Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) podem também apresentar uma crise em resposta a outros gatilhos externos, como por exemplo, ao esforço físico, que poderá causar a Rabdomiólise (quebra muscular), e neste caso apresentando outros sintomas, tais como, cãibras severas, rigidez muscular, e intolerância ao calor.

A genética à Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) é complexa, e vários genes têm sido identificados desempenhando um papel patogênico na Hipertermia Maligna, sendo o RYR1 o mais estudado. Este gene codifica o receptor 1 de Ryanodina (RyR-1), uma proteína do canal de cálcio do retículo sarcoplasmático, expressa predominante na célula muscular. Sabe-se que na maioria dos casos da  Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MSH), ela apresenta um traço autossômico dominante, e isso significa que se você tem MHS, um de seus pais provavelmente também tem a MHS. Também significa que cada um de seus filhos têm 50% de chance de herdar a MHS. No entanto, a dita complexidade se prova quando os médicos também observaram a Hipertermia Maligna em pessoas com mutações RYR1 autossômicas recessivas.

Em alguns casos, ao contrário do que se pensa, a Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) pode ocorrer na ausência de fraqueza muscular, em outras palavras, os indivíduos com MHS têm força normal ou até mesmo aumentada, e seu único “sintoma” é a suscetibilidade a reações de Hipertermia Maligna (HM). Por outro lado, a MHS também pode ocorrer em pacientes com Doenças Relacionadas ao RYR1 (RYR-1-RD) com sinais e sintomas típicos de miopatia (fraqueza muscular). Os gatilhos para Hipertermia Maligna incluem certos medicamentos usados para anestesia geral, ou seja, quando alguém é “colocado para dormir”, geralmente antes de uma cirurgia. A anestesia geral é usada em uma ampla variedade de ambientes, incluindo salas de cirurgia, salas de emergência e unidades de terapia intensiva (UTI). Medicamentos específicos conhecidos por desencadear a Hipertermia Maligna incluem anestésicos administrados por via intravenosa, e inalatória via tubo respiratório, como segue:

Mutações no RYR1 associadas a Hipertermia Maligna (HM) mostram uma penetrância variável, e isso significa que uma pessoa pode passar por várias exposições a gatilhos sem problemas antes que uma reação de HM ocorra pela primeira vez. Para tornar as coisas ainda mais confusas, as pessoas com a mesma mutação (incluindo membros da mesma família) podem ter reação clínica diferente, o que significa que algumas podem ser sensíveis ao calor, algumas podem ter reações de HM à anestesia, algumas podem ter rabdomiólise com exercícios físicos, e algumas podem não ter problemas com nenhuma dessas condições.

 

QUADRO CLÍNICO

O quadro clínico de um episódio/crise de Hipertermia Maligna é variável, e compreende manifestações de alterações metabólicas, de lesão muscular, e das complicações secundárias.  Esta condição é expressa por rigidez muscular, aumento do consumo de oxigênio e produção de gás carbônico, acidemia (respiratória e metabólica), taquicardia, taquipnéia, hiperpotassemia, rabdomiólise e mioglobinúria. A dessaturação da hemoglobina no sangue arterial pode ser identificada por oximetria de pulso. Entre os diversos fatores que potencialmente contribuem para a dessaturação persistente, encontram-se acidemia, hipercarbia e hipertermia, capazes de deslocar a curva de saturação da hemoglobina para a direita. A hipercarbia, já detectada na cartografia, parece preceder as demais manifestações.  A forma fulminante da Hipertermia Maligna é caracterizada por hipercapnia, rigidez muscular, hipertermias graves, e rabdomiólise, mas situações como cirurgias cardíacas sob circulação extracorpórea (CEC) com hipotermia podem atenuar a expressão clínica da Hipertermia Maligna (HM). A hiperventilação pode mascarar o diagnóstico de HM. Bloqueadores neuromusculares podem retardar o início das manifestações da crise de HM.  Convém destacar que nem sempre hipertermia é manifestação inicial ou proeminente da HM. A rigidez muscular pode inexistir em 25 % dos casos, e a Hipertermia ser registrada em apenas um terço deles.  A HM surge a qualquer momento durante a anestesia, tendo sido descrita sua ocorrência até 3 horas após a interrupção da exposição ao agente desencadeante (gatilho). A crise de Hipertermia Maligna (HM) pode manifestar-se tardiamente, mesmo após a interrupção da administração do agente desencadeante (gatilho), talvez a imobilidade determinada pela própria anestesia limite a liberação de cálcio a partir do retículo sarcoplasmático. Ao acordar, aumenta a atividade muscular e, na presença de resíduos anestésicos, vêm-se potencializadas à liberação intracelular de cálcio e seus efeitos metabólicos.  Tem-se a impressão de haver diferenças entre os halogenados com relação ao seu potencial para desencadear crises de Hipertermia Maligna (HM). O halotano parece ser o de maior risco. A exposição ao isoflurano pode associar-se à crise de HM de início tardio. Parece que a indução da liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático pelo sevoflurano é menos intensa em comparação aos demais agentes.

Observação de Manifestações Clínicas Iniciais:  Taquicardia - 96,0%,   Rigidez muscular - 83,6%, Instabilidade hemodinâmica - 85,5%,  Taquipnéia - 85,0%,  Cianose - 71,1%,  Hipertermia - 30,0%

TERAPIA

Dada a gravidade da doença, o tratamento da Hipertermia Maligna no regime operatório deve ser iniciado em caráter de emergência. A administração do anestésico deve ser interrompida imediatamente, e o paciente deve então receber infusão intravenosa de dantroleno sódico, um relaxante muscular que restaura os níveis fisiológicos de cálcio nos músculos.

Posteriormente, o paciente é induzido a baixar a temperatura corporal por meio de fluidos frios e bolsas de gelo para evitar consequências no cérebro, e é administrado oxigênio para satisfazer o aumento da demanda do organismo. Além disso, a acidose metabólica induzida por lactato é prontamente tratada e o desequilíbrio eletrolítico corrigido. O sucesso da intervenção depende em grande parte da rapidez no reconhecimento dos sintomas e da resposta individual do paciente à terapia.

Nos últimos trinta anos, graças a novos estudos e descobertas no campo farmacológico, a taxa de mortalidade da hipertermia maligna caiu drasticamente, de 70-80 % para 5%, tornando-se uma doença relativamente manejável e tratável.

RABDOMIÓLISE EXERCICIONAL RELACIONADA AO RYR1, DOENÇA COMUM, MAS PROVAVELMENTE UMA DISFUNÇÃO DO RECEPTOR DE RIANODINA DO MÚSCULO (RYR1) SUBDIAGNOSTICADA

Rabdomiólise é uma doença caracterizada pela destruição das fibras musculares, ou seja, é a quebra do tecido muscular que leva à liberação do conteúdo das fibras musculares no sangue.  A rabdomiólise é caracterizada por uma tríade de mialgia, fraqueza muscular e escurecimento da urina. Esta combinação particular de sintomas está presente em uma minoria de indivíduos. A característica é uma creatinina quinase fortemente elevada, superior a dez vezes o limite máximo. As causas mais comuns da Rabdomiólise são abuso de substâncias, medicação e trauma.

Mutações no gene do receptor de rianodina do músculo esquelético (RYR1) estão associadas a um amplo espectro de miopatias hereditárias que se apresentam ao longo da vida. A Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (SHM)  relacionadas à mutações  no RYR1 tem surgido como uma causa comum de Rabdomiólise Exercicional, representando até 30% dos episódios de rabdomiólise em indivíduos saudáveis. A maioria dos indivíduos são normalmente fortes, e não têm história pessoal ou familiar de Hipertermia Maligna. 

A explicação sobre o desenvolvimento da Rabdomiólise Exercicional se dá por uma falha do mecanismo de regulação da temperatura do corpo quando exposto a temperaturas excessivamente altas, podendo ser causado pelo desequilíbrio entre (1) fatores ambientais (gatilhos) e (2) predisposição (suscetibilidade). Se o indivíduo for exposto a múltiplos gatilhos, mesmo aqueles sem suscetibilidade aumentada, também podem desenvolver um episódio de rabdomiólise. Ao mesmo tempo, indivíduos com predisposição genética (suscetibilidade) à rabdomiólise poderão desenvolver um episódio da doença se não forem expostas a gatilhos suficientes.

Os gatilhos, ou fatores ambientais (1) que podem levar à Rabdomiólise Exercicional são: esforço físico excessivo (além do limiar de dor muscular/esforço físico e/ou muito mais do que seria apropriado no nível de treinamento no momento); um forte desejo ou compulsão para completar o esforço (por exemplo, em competições ou em treinamento militar); exercício quando ainda há muita dor muscular proveniente de treinamento anterior; contrações musculares excêntricas (exercícios em que o músculo se alonga durante a contração); desidratação antes, durante ou após o exercício; jejum antes do exercício; exercício em ambientes quentes;, esportes em ambiente úmido ou com roupas muito quentes (que impeçam suficientemente o calor de sair do corpo, com risco de insolação); certos medicamentos; esportes durante um episódio de gripe/infecção por uma outra forma de vírus (possivelmente com o uso de anti-inflamatórios não esteróides); e excesso de álcool, cafeína, ou outras drogas, e doping antes, ou após esforço físico.

Com relação à predisposição ou suscetibilidade (2), em alguns casos de Rabdomiólise uma causa hereditária deve ser levada em consideração, por exemplo, em episódios recorrentes da doença muito grave, em que o nível de CK permanecer elevado por muito tempo mesmo após um episódio; se não houver sinais de causas externas aparentes, ou se houver queixas na família ou histórico familiar que correspondam a uma doença muscular. Já se sabe que mutações no gene RYR1 estão associados a até 30% dos episódios de Rabdomiólise Exercicional. Sabe-se também sobre a existência de uma correlação entre a Hipertermia Maligna e a Rabdomiólise Exercicional, porém ainda em estudo. Daí nestes casos a necessidade de uma pesquisa por um diagnóstico conclusivo, feitos por exames adicionais, que podem ser através de ultrassonografia muscular, biópsia muscular, e pesquisa genética. 

 

Na imagem um ciclista semi-profissional de 17 anos com histórico de episódios de Rabdomiólise de Exercicional (ERM) recorrente relacionada ao RYR1. Observe a fraqueza leve na musculatura axial. Um tio paterno portador da mesma mutação genética que apresentou no passado mialgia por esforço, também pode-se verificar no exame como tendo uma constituição muscular e ptose unilateral leve, característica de portadores da mutação genética. 

 

 

Complicações - A principal complicação da Rabdomiólise Exercicional é a insuficiência renal aguda devido à obstrução tubular pela mioglobina liberada no sangue. Por causa da mioglobinúria, a urinálise será positiva para hemoglobina, mas não há eritrócitos microscópicamente visíveis. A insuficiência renal aguda ocorre em 14 a 46% dos pacientes. Outras complicações incluem síndrome compartimental, hipercalemia, hipocalcemia e insuficiência hepática. A mortalidade por rabdomiólise é de cerca de 10% dos casos.

 

Mecanismo de Funcionamento - Com base em estudos em modelo (camundongos), em testes de esforço/estresse por calor ambiental e miopatia, a possível fisiopatologia (funções fisiológicas da doença) da Rabdomiólise relacionada a mutações no RYR1 relacionadas a MHS (Susceptibilidade à Hipertermia Maligna), mostra que (1) os canais RYR1 são mais sensíveis e suscetíveis a eventuais ativação elétrica pelos ións de Ca, causando um vazamento de Ca2+; (2) o aumento dos níveis de [Ca2+] no citoplasma estimula a produção de Espécies Reativas de Nitrogênio; e (3) subsequente aumento da S-Nitrosilação, que; (4) por sua vez aumenta a sensibilidade à temperatura. A S-nitrosilação também diminui a sensibilidade do RYR1 à inibição do Ca2+, promovendo ainda mais o vazamento de Ca2+, isso resulta em (5) adicionais aumentos de Ca2+, e aumenta ainda mais a produção de ROS/RNS (Espécies Reativas do Oxigênio/Espécies Reativas de Nitrogênio), levando a um mecanismo de ciclo vicioso de alimentação. Finalmente, níveis cronicamente elevados de Ca2+ e ROS/RNS (Espécies Reativas do Oxigênio/Espécies Reativas de Nitrogênio) danificam as mitocôndrias e contribuem para o desenvolvimento de miopatia. Em caso de estresse por calor (6) devido ao exercício em ambientes quentes, a liberação de Ca2+ pelos receptores RYR1 mutados é grande e persistentemente aumentada, eventualmente levando à insolação. Além disso, infecções virais e drogas médicas e/ou recreativas podem reforçar também os riscos e mecanismo do ciclo de alimentação da doença. Verifique o esquema a seguir...

 

O texto acima foi gentilmente cedido por Dr Nicol Voermans, MD, PhD, que trabalha no Radboud University Medical Center (Holanda) com pesquisas sobre miopatias hereditárias raras. Dr Nicol, além de ter sido co-diretora do Workshop Internacional de Pesquisas em Doenças Relacionadas ao RYR1 realizado em Julho de 2022 em Pittsburgh, E.U., contribuiu com uma brilhante palestra sobre doenças relacionadas ao RYR1 na idade adulta, no caso da Hipertermia Maligna e Rabdomiólise Exercicional.

Vale destacar que o referido texto foi originalmente escrito em holandes (dutch), traduzido para o inglês, e aqui neste site, traduzido para o protuguês e contextualizado para o leitor do SORRYR-1.

ESPERANÇA AOS PORTADORES DE DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR1 VISTA POR UM OUTRO LADO DO PRISMA

Na postagem anterior tratei sobre as boas notícias que tive durante o workshop científico sobre as doenças relacionadas ao RYR1 em Pittsburgh (EUA), em julho de 2022. Me referi às pesquisas sobre uma droga capaz de aliviar, tratar, e até curar as doenças relacionadas ao RYR1, mencionei inclusive sobre valores de investimentos em pesquisas e tendências de mercado para os próximos anos. Contudo pode ter ficado uma pergunta no ar, sobre o porquê do grande interesse em pesquisas tão dispendiosas sobre uma doença que atinge um pequeno número de pessoas. …então vamos buscar o raciocínio lógico…

Músculo é o tecido responsável pelo movimento do corpo humano. O mecanismo de funcionamento do músculo, ou seja, como ele contrai e relaxa, é chamado de acoplamento excitação-contração (EC), e tudo acontece na célula da fibra muscular, onde o citoplasma está localizado. Lá dentro, o Retículo Sarcoplasmático (RS) atua como reservatório para íons de cálcio, essenciais para desenvolver a força muscular. O receptor de Ryanodina Tipo 1 (RYR1) funciona como canal liberador dos íons de cálcio, o qual quando liberado no citoplasma, faz com que o músculo se contraia. Na prática o mecanismo de funcionamento é simples, quanto mais íons de cálcio liberado no citoplasma, mais força muscular o indivíduo desenvolve. 

O cientista Andrew R. Marks, MD, professor de fisiologia e biofísica celular na Universidade de Columbia (EUA), explica em seus estudos que a perda da função muscular é associada à disfunção dos canais de liberação do receptor de rianodina (RYR1) do músculo, e que pode ser causado por uma falha decorrente a uma mutação genética, ou devido à sobrecarga oxidativa celular relacionada à idade. Essa falha desestabiliza o estado fechado do canal, resultando em um defeito pelo vazamento de cálcio intracelular, acarretando em função muscular reduzida, o que explica não somente as doenças relacionadas ao RYR1, mas também explica no caso da oxidação celular, a razão pela qual os exercícios físicos se tornam mais difíceis com a idade.

A boa notícia é que existe uma droga em fase de testes que pode barrar esse vazamento. Na pesquisa foram estudadas as células musculares de ratos novos e velhos. Um rato de seis meses cujos receptores de rianodina vazavam cálcio mostraram os mesmos problemas de fraqueza muscular do que um rato mais velho. Este, por sua vez, apresentou melhoras depois de ser tratado com a droga em teste. O estudo sugere aos cientistas procurarem por novos caminhos no tratamento do envelhecimento. “As pesquisas que temos visto se focam em produzir mais músculos”, diz Andrew Marks. “E a diferença é que nós focamos não no músculo, mas no seu mecanismo de funcionamento, pois o aumento de músculos não ajuda se eles não funcionarem.”

Portanto, entendo que quando a comunidade científica desenvolve pesquisas em busca de uma droga capaz de tratar e até curar as doenças musculares relacionadas ao RYR1, se busca também beneficiar todos os indivíduos, porque a fraqueza muscular decorrente do envelhecimento é comum a todos.  Assim, podemos pensar que o interesse mercadológico para a descoberta de uma droga capaz de atuar no defeito ou mal funcionamento da célula muscular, pode ser maior por ir de encontro com a necessidade de todos os indivíduos, e não somente aos portadores de doenças relacionadas ao RYR1. Por fim eu faço a seguinte analogia, nós portadores de uma doença relacionada ao RYR1 temos um defeito de fábrica, que é a mutação genética, e os indivíduos saudáveis terão um defeito por conta do tempo ou idade, que é a oxidação celular.

 

O WORKSHOP COM PESQUISADORES DE 8 PAISES DIFERENTES QUE ACONTECEU DURANTE A CONFERÊNCIA INTERNACIONAL SOBRE DOENÇAS REALCIONADAS AO RYR-1 REALIZADA EM JULHO DE 2022 EM PITTSBURGH, EUA, TROUXE GRANDES NOVIDADES SOBRE PESQUISAS EM BUSCA DE TRATAMENTO E CURA DA DOENÇA

A descoberta de qualquer doença, nunca é algo esperado, é bem desagradavel, e no caso de uma doença grave será sempre uma novidade traumática. Acontece que na grande maioria das doenças existe a opção ao afetado de um tratamento que funciona como um alento e até motivação para o novo momento que será vivido até que se alcance sua cura. Contudo, existem aquelas doenças com prognóstico evolutivo, que não contam com tratamento, muito menos cura, e que fazem com que só reste ao afetado ter que encarar a realidade do diagnóstico, e desenvolver por si só meios para conviver com suas dificuldades, sejam as físicas e as emocionais.

Recentemente participei da Conferência Internacional sobre as Doenças Relacionadas ao RYR-1, que contou com a presença de mais de 200 pessoas entre afetados e familiares, evento este que foi precedido por um workshop que reuniu 45 pesquisadores presenciais e 10 virtuais de 8 países diferentes, os quais compartilharam seus trabalhos em busca de tratamento ou cura da doença. O evento além de promover a sociabilização entre os participantes, teve como objetivo, através dos palestrantes, informar questões conceituais sobre a doença, até às novidades sobre as pesquisas para tratamentos da doença. 

Como as doenças relacionadas ao RYR1 ainda não contam com tratamento, muito menos cura, foi natural observar a grande ansiedade entre os presentes em saber sobre as novidades do andamento das pesquisas em busca de uma droga capaz de aliviar sintomas e tratar as complicações causadas pela doença. 

Providencialmente os cientistas palestrantes foram portadores de boas notícias que vieram de encontro com o anseio dos presentes, e informaram que estão trabalhando ativamente por meio de várias abordagens de pesquisas em busca por uma droga capaz de aliviar os sintomas da doença, contudo este é um processo bem complexo, e  normalmente leva muitos anos e altos custos de investimentos. 

Falando em alto custo, algo que parecia tão distante, mas que já faz parte de nossa realidade, foi pessoalmente abordado por Jacques Tremblay, PhD, cientista responsável da University of Laval, Québec, Canadá, pelas pesquisas da terapia de reposição gênica   através da correção da mutação pontual no gene RYR1 usando a tecnologia de edição CRISPR/Prime editing technology. Com a “edição de genes”, o objetivo é corrigir ou “editar” apenas uma pequena parte do gene “defeituoso”, oferecendo assim o potencial de cura para doença, não apenas um tratamento.

Várias pesquisas de medicamentos estão em desenvolvimento como terapias potenciais para as doenças relacionadas ao RYR1 (DR-RYR1). Para mim a grande novidade foi saber que alguns desses medicamentos já estão aprovados para outras doenças, e os pesquisadores estão testando o “reposicionamento dessas drogas” para as doenças relacionadas ao RYR1 (DR-RYR1), como por exemplo, MitoQ, Dantroleno, Ácidos Graxos Poli-insaturados, Salbutamol, Piridostigmina, NAC (N-Acetil L-Cisteína), dentre outros. Algumas destas drogas têm como alvo o próprio receptor RYR1, outras visam características e sintomas específicos das DR-RYR1.  O reposicionamento de fármacos (medicamentos) consiste na técnica de pesquisa e identificação de novas indicações terapêuticas além dos já conhecidos. O seu desenvolvimento clínico requer menos tempo e menos etapas, visto que o perfil de segurança do medicamento já é conhecido, demonstrado e aprovado, assim como por ter um investimento mais baixo. A pesquisa de novas indicações terapêuticas pressupõe abordagens experimentais e computacionais que busquem identificar e gerar novas hipóteses de interações fármaco-alvo desconhecidas até então. Exemplos conhecidos de reposicionamento de fármacos é o Viagra, que foi inicialmente desenvolvido para tratar hipertensão e angina, mas que durante as etapas de estudo clínico acabou sendo direcionado para tratar disfunção sexual masculina, e outro famoso foi o caso da Zidovudina (AZT), primeiro fármaco aprovado para tratamento da AIDS, e cuja indicação original era o câncer.

Outra grande novidade foi saber sobre o RYCALS, que é uma nova classe de medicamentos que atua diretamente no receptor RYR1, estabilizando e melhorando a ligação de RYR1 e calstabina, restaurando assim a vedação para evitar vazamento de cálcio, situação essencial para o bom funcionamento da célula muscular. Pesquisadores mostraram que o tratamento com RYCALS restaura a função muscular em camundongos in vivo e no tecido muscular humano ex vivo. Especificamente, um estudo recente mostrou que RYCALS melhorou a ligação da calstabina a o receptor RYR1 em células musculares retiradas de biópsias de pacientes com doenças relacionadas ao RYR1. No final do ano de 2021, a ARMGO Pharma, desenvolvedora do RYCALS, recebeu um investimento de US$ 35 milhões de uma empresa europeia de capital de risco. Um teste clínico humano de Rycals foi concluído . O Dr. Payam Mohassel, membro da Fundação RYR-1 e investigador principal do estudo RYCALS, fez uma apresentação muito antecipada na Conferência da Família que resumiu as principais descobertas deste importante estudo. Especificamente, o estudo revelou que o RYCALS foI bem tolerado pelos pacientes sem efeitos colaterais. Embora o estudo tenha sido pequeno,  demonstrou algumas tendências promissoras em testes que mediram os sintomas de fraqueza e fadiga dos pacientes. Diante dessas descobertas, o Dr. Mohassel e a equipe de desenvolvimento clínico do RYCALS acreditam que o desenvolvimento clínico adicional da droga é garantida. 

Por fim, eu fico muito animado por saber que, corroborando com o relato acima descrito, de acordo com informações obtidas da Data Bridge Market Research , empresa de análise de mercado,  espera-se que o mercado de pesquisas farmacêutico de doenças relacionadas ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) cresça 6,40% a uma taxa anual composta (CAGR) no período de previsão de 2021-2028. 

A FUNDAÇÃO RYR-1 REALIZOU EM JULHO DE 2022, EM PITTSBUGH, EUA, O PRIMEIRO WORKSHOP INTERNACIONAL DE PESQUISAS SOBRE DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR-1

A Fundação RYR-1 realizou nos dias 21 e 22 de julho último, em Pittsburgh, nos Estados Unidos, o primeiro Workshop Internacional de Pesquisas sobre Doenças Relacionadas ao RYR-1, para discutir desde os mecanismos ao tratamento da doença. O evento reuniu 45 pesquisadores presenciais e 10 virtuais de 11 países diferentes, os quais se encontram desenvolvendo trabalhos em busca de tratamento ou cura da doença, e que na oportunidade puderam compartilhar entre eles suas respectivas pesquisas.

A organização do encontro convidou também 10 indivíduos afetados pelas doenças relacionadas ao RYR1, estando eu entre eles, para relatar nossas diferentes histórias de vida em relação à doença. O objetivo foi compartilhar nossa vivência, conhecimentos e interagir com os presentes, visando assim colaborar no desenvolvimento de novas estratégias para encontrar terapias, assim como também sensibilizar os pesquisadores sobre nosso anseio urgente por alguma forma de resultado prático de suas pesquisas para amenizar sintomas e até curar a doença.

No meu testemunho de vida diante da doença, em que relatei acontecimentos desde meu nascimento até os dias de hoje, teve três pontos que percebi chamar a atenção dos presentes. Um dos pontos foi sobre a exaustão sofrida em função do longo período de 44 anos que se levou para o diagnóstico.  Essa mesma demora de tempo para diagnostico não seria uma realidade nos dias de hoje, mas ainda deve ser considerada como alta, pois sabe-se que atualmente uma “doença rara” leva em média de 7 a 10 anos para ser diagnosticada. No meu caso, a Miopatia Congênita Centronuclear não é uma das doenças mais comuns dentro do espectro das relacionadas a mutação do RYR-1, dificultando assim o seu diagnóstico. Outro ponto importante destacado foi dizer que mesmo recebendo o diagnóstico da doença, a falta de informação dado ao seu pouco conhecimento médico-científico, me causou o que disse ter sido uma espécie de cura emocional, gerando um grande estímulo positivo em busca de respostas ao desconhecido da doença. Entendo que a falta de diagnóstico e informações sobre uma doença, muitas vezes é pior do que seus próprios sintomas, e que o emocional tem um grande poder sobre o físico. E por fim, disse sobre o grande momento vivido depois de 10 anos do diagnóstico, em que conheci a Fundação RYR-1, momento aquele em que ainda buscava informação sobre a doença. Essa organização tem o objetivo promover a troca de experiências entre os participantes, além de apoiar cientistas que trabalham no desenvolvimento de medicamentos e tratamento, a qual mostrou a mim que a Miopatia Congênita Centronuclear não era um campo tão desconhecido como pensava, e me fez acreditar em algo que eu nunca tinha pensado antes, que era a existência próxima de um medicamento para tratar ou aliviar os efeitos das Doenças relacionadas ao RYR1.

Encontros como as conferências de famílias, e esse primeiro workshop de pesquisadores, me fazem entender que apesar de raro ou em meio a poucos, não me encontro sozinho, e assim além de aprender com os outros sobre como conviver com a doença, alimenta a expectativa em saber que existem médicos e cientistas em adiantado estágio de pesquisa por uma droga para tratamento e até a sua cura.

 

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