O gene RYR1, descrito em 1989 por MacLennan é responsável por dar as instruções para a proteína do receptor de rianodina 1 (RYR1), que é um canal de cálcio crucial para a contração e relaxamento dos músculos esqueléticos.1 A função principal do gene é codificar o canal que libera íons de cálcio do retículo sarcoplasmático (um reservatório dentro da célula muscular) quando o músculo é ativado por um sinal elétrico. Quando o canal RYR1 se abre, o cálcio entra no citoplasma, permitindo que os músculos se contraiam para permitir o movimento. Variantes (mutações) neste gene podem levar a doenças musculares como miopatias congênitas: Doença do Núcleo Central (Central Core), Doença Multi-Minicore, Miopatia Centronuclear e Desproporção Congênita do Tipo de Fibra. O estudo destas doenças permitiu o sequenciamento do gene RYR1 e a descoberta da relação de variantes neste gene e manifestações clínicas como Hipertermia Maligna (HM), Rabdomiólise e Rabdomiólise por Esforço (RE).
RYR1 está localizado no cromossomo 19q13.1 e codifica o Receptor de Rianodina Tipo 1 (RYR1). O gene RYR1 compreende 106 exons e codifica uma grande proteína com 5038 aminoácidos. Devido ao seu tamanho e complexidade consideráveis, o RYR1 tem sido historicamente um gene desafiador para estudo. Durante muitos anos, os esforços de pesquisa concentraram-se principalmente em três domínios (N-terminal, central e C-terminal) considerados pontos críticos de mutação. No entanto, com o advento das tecnologias de Sequenciamento de Nova Geração (NGS), tornou-se possível analisar o gene inteiro. Como resultado, inúmeras novas variantes foram identificadas fora dos pontos críticos previamente conhecidos. Até o momento, mais de 1000 variantes distintas do gene RYR1 foram relatadas (HGMD; https://www.hgmd.cf.ac.uk/ (acessado em 04 de dezembro de 2025) e LOVD; https://databases.lovd.nl/shared/genes/RYR1 (acessado em 04 de dezembro de 2025), porém apenas 72 foram classificadas como variantes diagnósticas pelo Grupo Europeu de Hipertermia Maligna (EMHG; https://www.emhg.org/diagnostic-mutations (acessado em 04 de dezembro de 2025)). A grande maioria dessas variantes são de sentido trocado, enquanto inserções, deleções e duplicações são relativamente incomuns, representando menos de 10% de todas as variantes patogênicas conhecidas no gene RYR1.
A Hipertermia Maligna (HM) é uma síndrome hipermetabólica farmacogenética que se manifesta como uma crise aguda após a exposição de indivíduos suscetíveis a agentes halogenados e/ou succinilcolina. A crise aguda pode se manifestar clinicamente com hipertermia, hipercapnia, taquipneia, taquicardia, acidose metabólica, hipercalemia, rigidez muscular e rabdomiólise, sendo uma condição extremamente grave. Ocorre em pacientes de todas as etnias e distribuições geográficas, sendo duas vezes mais comum nos homens e menores de 19 anos de idade (50% dos casos). Se não tratada adequadamente, óbito ocorre em 80%–90% dos pacientes. O tratamento consiste em evitar as crises e abordagem seguindo protocolos rígidos nas crises agudas, incluindo-se uso de dantrolene de sódio (reduz a liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático do músculo estriado esquelético por limitar a ativação do receptor de rianodina RYR1).2,3
A prevalência da crise de HM é variável, de 1:10.000 em crianças a 1:50.000 em adultos. A frequência relacionada a procedimentos anestésicos varia de 1 em 10.000 a 1 em 250.000, dependendo da população e dos critérios diagnósticos. A suscetibilidade à HM tem sido associada a genes ligados ao metabolismo do cálcio e que codificam proteínas do complexo de acoplamento excitação-contração do músculo esquelético, com uma frequência de 1:217–1:2750 na população geral. O principal gene implicado na suscetibilidade à HM é o RYR1, responsável por aproximadamente 75% dos casos geneticamente confirmados. Famílias raras apresentam variantes nos genes CACNA1S (1%), STAC3 (<1%) ou ASPH.
A apresentação clínica entre portadores de variantes do RYR1 é altamente variável, e o panorama genético é marcado por alta heterogeneidade alélica, penetrância incompleta e expressividade variável. Variantes patogênicas nesse gene resultam em liberação desregulada de cálcio do retículo sarcoplasmático, levando à contração muscular sustentada e crise metabólica.
Devido à heterogeneidade genética e à possibilidade de herança poligênica, o padrão ouro no diagnóstico de suscetibilidade à HM é o teste de contratilidade in vitro fenotípica (IVCT) para o grupo europeu ou o teste de contratilidade com cafeína-halotano (CHCT) para o grupo norte-americano. Atualmente, apenas um teste de contratilidade negativo pode excluir a suscetibilidade à HM, enquanto um teste genético negativo não o faz. No entanto, esforços têm sido feitos para melhorar a capacidade de detecção do teste molecular, que poderia ser uma ferramenta diagnóstica menos invasiva. Por outro lado, variantes no gene RYR1 são muito frequentes na população, e a identificação e classificação dessas variantes como patogênicas requerem testes adicionais e curadoria. Apenas 72 variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas no RYR1 são reconhecidas de acordo com a lista do Grupo Europeu de Hipertermia Maligna (EMHG) ( https://www.emhg.org/genetic-scoring-matrix ; acessado em 18 de agosto de 2025), e, além dos critérios do EMHG, existem os critérios do painel de especialistas em curadoria de variantes do ClinGen MHS (VCEP). Variantes missense são as mais comuns, enquanto inserções e duplicações representam menos de 10%. Os mecanismos patogênicos das variantes do gene RYR1 na Hipertermia Maligna estão principalmente associados a mecanismos de ganho de função, mas pequenas inserções podem frequentemente levar à perda de função ou ao dobramento inadequado da proteína.
Cada país ou região apresenta diferenças no tipo e na frequência de variantes associadas à HM. A frequência de variantes relatadas em pacientes com HM varia de 37% a 87,5%, sendo as variantes RYR1 p.R614 e p.G2434R as mais frequentes. No entanto, não existem dados genéticos populacionais da América do Sul, exceto pela descrição de casos isolados e famílias. Em estudo recente, desenvolvido na Unifesp – Escola Paulista de Medicina, foram revisados os dados clínicos e laboratoriais de todas as famílias encaminhadas para avaliação na Unidade Brasileira de HM devido a histórico pessoal ou familiar de HM durante anestesia. Foram coletados dados demográficos e clínicos, bem como níveis séricos de creatina quinase (CK), resultados do teste de contratilidade in vitro (TCIV) e resultados de estudos anatomopatológicos do músculo esquelético. A análise molecular foi realizada por meio de sequenciamento de exoma completo (NGS). Pacientes com e sem variantes foram comparados. Variantes no gene RYR1 foram encontradas em 38 pacientes (62,2%), e nenhuma variante foi identificada em 20 pacientes (32,7%). Mais de uma variante no RYR1 foi encontrada em seis indivíduos. Variantes no gene CACNA1S foram encontradas em três pacientes (4,9%), todos com variantes concomitantes no RYR1. Três pacientes apresentaram variantes no gene STAC3 (4,9%). Comparando os grupos de pacientes com variantes no RYR1 com o grupo sem variantes nesse gene, observou-se que o primeiro grupo apresentou valores séricos mais elevados de CK, maior frequência de ptose, estrabismo, e maior amplitude de contratura no TCIV após a administração de cafeína ou halotano. Nesta avaliação preliminar de indivíduos brasileiros com histórico de hipertermia maligna, a frequência de variantes no RYR1 foi semelhante à de relatos anteriores em outros países, porém houve maior frequência de variantes nos genes STAC3 e CACNA1S.4
Também em estudo da Unifesp, foi identificada uma variante rara: duplicação no gene RYR1 na variabilidade do fenótipo de susceptibilidade à Hipertermia Maligna, em uma família com dois irmãos afetados portadores de uma inserção de 18 pares de bases no éxon 91 do gene RYR1, resultando em uma duplicação em fase de 6 aminoácidos (c.12835_12852 dupGAGGGCGCGGCGGGGCTC: 162 p.G4279_T4284insAAGLEG). A expressão relativa do mRNA do gene RYR1 no músculo dos dois pacientes identificou uma redução de aproximadamente 50%, sugerindo um possível alelo hipomórfico. Este achado levanta a questão que os mecanismos patogênicos das variantes do gene RYR1 na Hipertermia Maligna estão principalmente associados a mecanismos de ganho de função, mas pequenas inserções podem frequentemente levar à perda de função ou ao dobramento inadequado da proteína. Este estudo reforça a possibilidade de que a duplicação nessa região possa causar defeitos estruturais e um fenótipo mais grave nos pacientes.5
A Rabdomiólise é uma condição potencialmente fatal que envolve a rápida dissolução do músculo esquelético em resposta a uma variedade de fatores desencadeantes, clinicamente caracterizada por um aumento súbito e acentuado, seguido de uma queda nos valores séricos de creatina quinase (CK) As causas mais comuns de rabdomiólise são lesões por esmagamento secundárias a traumas, esforço físico extremo e miopatias metabólicas. As principais características incluem dor muscular e uma elevação súbita e transitória dos valores séricos de CK. A rabdomiólise grave é frequentemente acompanhada por aumento da excreção urinária de mioglobina (mioglobinúria), o que pode levar à insuficiência renal aguda (IRA) e a uma crise metabólica potencialmente fatal. A ampla gama de complicações (por exemplo, insuficiência renal aguda, arritmias cardíacas, síndrome compartimental, coagulação intravascular disseminada) enfatiza a relevância clínica da rabdomiólise em diversas especialidades médicas.
Estudos de coorte retrospectivos focados em rabdomiólise em pacientes hospitalizados na era pré-sequenciamento de nova geração (NGS) concentraram-se particularmente em fatores desencadeantes externos como a principal causa de um evento de rabdomiólise. Esses estudos identificaram toxinas exógenas (drogas ilícitas, álcool), trauma muscular direto, infecções e exercícios extenuantes (Rabdomiólise por Esforço) como alguns dos fatores desencadeantes mais comuns. Exames genéticos de última geração têm associado mais de 30 genes a uma maior suscetibilidade à rabdomiólise. Contudo, um desafio fundamental na abordagem diagnóstica reside na consideração de quais pacientes necessitam de triagem genética diagnóstica após um episódio de rabdomiólise para identificar uma doença neuromuscular ou metabólica pauci-sintomática ou assintomática. Dentre os genes relacionados, destaca-se o RYR1 e variantes nele podem ser responsáveis por uma proporção substancial de pacientes que apresentam sintomas inexplicáveis de rabdomiólise e/ou mialgia por esforço.6
Com o intuito de revisar a abordagem diagnóstica genética da rabdomiólise, uma pesquisa na Holanda foi realizada, tendo como palavra chave o acrônimo 'RHABDO': Recurrent episodes (episódios recorrentes); HyperCKaemia persisting 8 weeks after the event (aumento de CK persistente após 8 semanas do evento); Accustomed exercise—the intensity of the exercise cannot sufficiently explain the rhabdomyolysis event (exercício de costume – a intensidade do exercício não explica por si o evento de rabdomiólise); Blood CK > 50× the upper limit of normal (ULN) or >10,000 IU/L in female Caucasian patients (aumento de CK > 50x ou > 10 000 UI/L em mulheres); Drugs/medication and other exogenous triggers are insufficient to explain the event (drogas/medicações e outros agentes exógenos são insuficientes para explicarem o evento); and Other affected family members or other exertional symptoms (e.g., severe muscle cramps or swelling) (outros familiares afetados ou com sintomas relacionados ao exercício físico). O acrônimo foi baseado em uma revisão da literatura e em nossa experiência clínica e, portanto, atingiu o nível de evidência de opinião de especialistas. A relevância do RHABDO é ainda mais reforçada por um recente workshop do Centro Neuromuscular Europeu (ENMC) envolvendo 21 médicos e pesquisadores de 12 países diferentes, que enfatizou a necessidade de pesquisa coordenada nesta área. Neste estudo retrospectivo bicêntrico, 122 pacientes foram incluídos. Os fatores desencadeantes mais frequentemente relatados que contribuíram para eventos de rabdomiólise foram exercício (72%), febre/infecção (22%) e/ou medicação (18%). Eles foram submetidos a avaliação genética através de painéis genéticos relacionados à miopatia metabólica (82%), sequenciamento de Sanger (49%) e sequenciamento de exoma completo (NGS) (24%), dos quais 52 pacientes (43%) foram submetidos a múltiplos métodos. Uma variante (provavelmente) patogênica foi identificada em 13 pacientes (11%), todos com ≥2 características de RHABDO presentes. O valor preditivo positivo para ≥2 características foi de 14%, enquanto o valor preditivo negativo foi de 100%. Variantes no gene RYR1 foram descritas em quatro pacientes, um relacionado com esforço (RE).7
A Rabdomiólise por Esforço (RE) é uma degradação muscular patológica associada à atividade física extenuante e agravada por múltiplos fatores de risco. Estes incluem baixo nível de condicionamento físico, alto índice de massa corporal, infecção viral em curso e altitude e temperatura elevadas. A sua incidência é de aproximadamente 36,5 por 100.000 pacientes-ano em atletas ou uma taxa semelhante em militares. De modo geral, as diferenças fundamentais entre a RE e outras formas de rabdomiólise residem em suas causas, fatores desencadeantes e populações afetadas. A patologia celular da lesão por esforço repetitivo (LER) centra-se na ruptura da integridade das células musculares, particularmente no que diz respeito à homeostase iônica e à produção de energia. Exercícios extenuantes ou incomuns podem causar lesão direta ao sarcolema e/ou levar à falha na produção de energia, comprometendo a função de bombas iônicas essenciais, como a Na + /K + -ATPase e a Ca2 + -ATPase. Esse comprometimento aumenta a permeabilidade celular aos íons sódio, resultando em um influxo significativo de cálcio (Ca2 +) para as fibras musculares. O aumento da concentração intracelular de cálcio ativa enzimas dependentes de cálcio, incluindo proteases e fosfolipases, que iniciam a destruição de proteínas miofibrilares, citoesqueléticas e de membrana. Esse processo leva à necrose das fibras musculares, liberando conteúdos intracelulares como CK, mioglobina e eletrólitos no fluido extracelular e na circulação sanguínea. O ciclo vicioso resultante envolve contração muscular sustentada devido ao aumento do cálcio, o que esgota ainda mais as reservas de energia e exacerba o dano muscular.
Embora a via celular geral envolvendo sobrecarga de cálcio e depleção de energia, seja compreendida como o mecanismo de dano às células musculares, os mecanismos subjacentes específicos da rabdomiólise (RB) não são universalmente compreendidos. Estudos em modelos animais, como cavalos suscetíveis à RB recorrente, utilizaram com sucesso a análise do transcriptoma (RNA-seq ou análise de microarray) para revelar alterações na expressão gênica em vias relacionadas à regulação do cálcio, estresse oxidativo e função mitocondrial, demonstrando que essas alterações moleculares podem persistir mesmo entre os episódios. No entanto, as fontes fornecidas não oferecem uma visão abrangente de pesquisas semelhantes em larga escala sobre o transcriptoma, conduzidas especificamente em populações humanas com RB. Um estudo elegante com sequenciamento de RNA em amostras de músculo esquelético de 19 pacientes humanos com histórico de RE, coletadas no mínimo seis meses após o evento de RE mais recente, e oito controles saudáveis para investigar o perfil transcriptômico da RE revelou uma forte supressão da função mitocondrial. Essa supressão incluiu as vias da “cadeia de transporte aeróbico de elétrons” e da “fosforilação oxidativa”, indicando comprometimento da produção de energia. Por outro lado, houve uma regulação positiva de genes associados à adesão e às vias relacionadas à matriz extracelular (aumento do desenvolvimento da matriz extracelular), indicando restauração ativa da função muscular em casos de RE meses após o evento agudo.8
Em síntese, destacamos o que estas pesquisas nos ensinam:
Como o gene RYR1 afeta a função muscular
Associação de variantes (mutações) no RYR1 e Hipertermia Maligna (HM)
Como o defeito no RYR1 leva à Rabdomiólise
O que acontece durante a Rabdomiólise por Esforço (RE)
O que os indivíduos com variantes no RYR1 precisam saber
Hipótese
Referências Bibliográficas:
RABDOMIÓLISE EXERCICIONAL RELACIONADA AO RYR1, DOENÇA COMUM, MAS PROVAVELMENTE UMA DISFUNÇÃO DO RECEPTOR DE RIANODINA DO MÚSCULO (RYR1) SUBDIAGNOSTICADA
Rabdomiólise é uma doença caracterizada pela destruição das fibras musculares, ou seja, é a quebra do tecido muscular que leva à liberação do conteúdo das fibras musculares no sangue. A rabdomiólise é caracterizada por uma tríade de mialgia, fraqueza muscular e escurecimento da urina. Esta combinação particular de sintomas está presente em uma minoria de indivíduos. A característica é uma creatinina quinase fortemente elevada, superior a dez vezes o limite máximo. As causas mais comuns da Rabdomiólise são abuso de substâncias, medicação e trauma.
Mutações no gene do receptor de rianodina do músculo esquelético (RYR1) estão associadas a um amplo espectro de miopatias hereditárias que se apresentam ao longo da vida. A Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (SHM) relacionadas à mutações no RYR1 tem surgido como uma causa comum de Rabdomiólise Exercicional, representando até 30% dos episódios de rabdomiólise em indivíduos saudáveis. A maioria dos indivíduos são normalmente fortes, e não têm história pessoal ou familiar de Hipertermia Maligna.
A explicação sobre o desenvolvimento da Rabdomiólise Exercicional se dá por uma falha do mecanismo de regulação da temperatura do corpo quando exposto a temperaturas excessivamente altas, podendo ser causado pelo desequilíbrio entre (1) fatores ambientais (gatilhos) e (2) predisposição (suscetibilidade). Se o indivíduo for exposto a múltiplos gatilhos, mesmo aqueles sem suscetibilidade aumentada, também podem desenvolver um episódio de rabdomiólise. Ao mesmo tempo, indivíduos com predisposição genética (suscetibilidade) à rabdomiólise poderão desenvolver um episódio da doença se não forem expostas a gatilhos suficientes.
Os gatilhos, ou fatores ambientais (1) que podem levar à Rabdomiólise Exercicional são: esforço físico excessivo (além do limiar de dor muscular/esforço físico e/ou muito mais do que seria apropriado no nível de treinamento no momento); um forte desejo ou compulsão para completar o esforço (por exemplo, em competições ou em treinamento militar); exercício quando ainda há muita dor muscular proveniente de treinamento anterior; contrações musculares excêntricas (exercícios em que o músculo se alonga durante a contração); desidratação antes, durante ou após o exercício; jejum antes do exercício; exercício em ambientes quentes;, esportes em ambiente úmido ou com roupas muito quentes (que impeçam suficientemente o calor de sair do corpo, com risco de insolação); certos medicamentos; esportes durante um episódio de gripe/infecção por uma outra forma de vírus (possivelmente com o uso de anti-inflamatórios não esteróides); e excesso de álcool, cafeína, ou outras drogas, e doping antes, ou após esforço físico.
Com relação à predisposição ou suscetibilidade (2), em alguns casos de Rabdomiólise uma causa hereditária deve ser levada em consideração, por exemplo, em episódios recorrentes da doença muito grave, em que o nível de CK permanecer elevado por muito tempo mesmo após um episódio; se não houver sinais de causas externas aparentes, ou se houver queixas na família ou histórico familiar que correspondam a uma doença muscular. Já se sabe que mutações no gene RYR1 estão associados a até 30% dos episódios de Rabdomiólise Exercicional. Sabe-se também sobre a existência de uma correlação entre a Hipertermia Maligna e a Rabdomiólise Exercicional, porém ainda em estudo. Daí nestes casos a necessidade de uma pesquisa por um diagnóstico conclusivo, feitos por exames adicionais, que podem ser através de ultrassonografia muscular, biópsia muscular, e pesquisa genética.
Na imagem um ciclista semi-profissional de 17 anos com histórico de episódios de Rabdomiólise de Exercicional (ERM) recorrente relacionada ao RYR1. Observe a fraqueza leve na musculatura axial. Um tio paterno portador da mesma mutação genética que apresentou no passado mialgia por esforço, também pode-se verificar no exame como tendo uma constituição muscular e ptose unilateral leve, característica de portadores da mutação genética.
Complicações - A principal complicação da Rabdomiólise Exercicional é a insuficiência renal aguda devido à obstrução tubular pela mioglobina liberada no sangue. Por causa da mioglobinúria, a urinálise será positiva para hemoglobina, mas não há eritrócitos microscópicamente visíveis. A insuficiência renal aguda ocorre em 14 a 46% dos pacientes. Outras complicações incluem síndrome compartimental, hipercalemia, hipocalcemia e insuficiência hepática. A mortalidade por rabdomiólise é de cerca de 10% dos casos.
Mecanismo de Funcionamento - Com base em estudos em modelo (camundongos), em testes de esforço/estresse por calor ambiental e miopatia, a possível fisiopatologia (funções fisiológicas da doença) da Rabdomiólise relacionada a mutações no RYR1 relacionadas a MHS (Susceptibilidade à Hipertermia Maligna), mostra que (1) os canais RYR1 são mais sensíveis e suscetíveis a eventuais ativação elétrica pelos ións de Ca, causando um vazamento de Ca2+; (2) o aumento dos níveis de [Ca2+] no citoplasma estimula a produção de Espécies Reativas de Nitrogênio; e (3) subsequente aumento da S-Nitrosilação, que; (4) por sua vez aumenta a sensibilidade à temperatura. A S-nitrosilação também diminui a sensibilidade do RYR1 à inibição do Ca2+, promovendo ainda mais o vazamento de Ca2+, isso resulta em (5) adicionais aumentos de Ca2+, e aumenta ainda mais a produção de ROS/RNS (Espécies Reativas do Oxigênio/Espécies Reativas de Nitrogênio), levando a um mecanismo de ciclo vicioso de alimentação. Finalmente, níveis cronicamente elevados de Ca2+ e ROS/RNS (Espécies Reativas do Oxigênio/Espécies Reativas de Nitrogênio) danificam as mitocôndrias e contribuem para o desenvolvimento de miopatia. Em caso de estresse por calor (6) devido ao exercício em ambientes quentes, a liberação de Ca2+ pelos receptores RYR1 mutados é grande e persistentemente aumentada, eventualmente levando à insolação. Além disso, infecções virais e drogas médicas e/ou recreativas podem reforçar também os riscos e mecanismo do ciclo de alimentação da doença. Verifique o esquema a seguir...
O texto acima foi gentilmente cedido por Dr Nicol Voermans, MD, PhD, que trabalha no Radboud University Medical Center (Holanda) com pesquisas sobre miopatias hereditárias raras. Dr Nicol, além de ter sido co-diretora do Workshop Internacional de Pesquisas em Doenças Relacionadas ao RYR1 realizado em Julho de 2022 em Pittsburgh, E.U., contribuiu com uma brilhante palestra sobre doenças relacionadas ao RYR1 na idade adulta, no caso da Hipertermia Maligna e Rabdomiólise Exercicional.
Vale destacar que o referido texto foi originalmente escrito em holandes (dutch), traduzido para o inglês, e aqui neste site, traduzido para o protuguês e contextualizado para o leitor do SORRYR-1.
