Me chamo Lise, e sou mãe de um menino de 10 anos, João Miguel, diagnosticado com a Mutação do Gene Ryrr.1 Central Core. Moramos na cidade de Criciúma no Estado de Santa Catarina, Brasil. Eu e meu esposo esperamos o João por sete anos, e seu nascimento trouxe alegria a nossa casa.

O João nasceu com um pezinho torto congênito, e nos seus primeiros dias de vida passou a usar gesso até os 11 meses de idade, como também foram feitas duas cirurgias para concluir a correção do pé. O João começou a engatinhar com um ano e três meses e caminhar com um ano e nove meses, achávamos que esse atraso motor era pelo tempo que ele passou em recuperação do pezinho.

Aos três anos percebemos as quedas constantes e levamos esta nossa preocupação ao ortopedista que o acompanhava desde bebê. Após analise clinica o Dr percebeu a fraqueza muscular e que o João realizava a manobra de Gowers ao levantar-se. Saímos do consultório com encaminhamento para o Neurologista e ali iniciava-se anos de buscas e angustias por um diagnóstico. Foi realizado a eletromiografia onde constatou-se a fraqueza muscular, e vários exames. Mesmo o CPK com resultado normal, os médicos procuravam as doenças degenerativas mais graves, como Duchenne e Becker.

Aos cinco anos foi feito o exame do Painel Genético para as setenta doenças degenerativas musculares e veio o resultado negativo para todas elas. Foi um misto de alegria e angustia, pois não tínhamos fechado o diagnóstico. Aos três anos iniciamos os tratamentos recomendado pelo médico, com fisioterapias, equoterapia e natação. O desenvolvimento após inicio do tratamento foram visíveis, o João passou a ter mais equilíbrio, as quedas diminuíram, começou a subir escadas com apoio e ter mais firmeza para desce-las, a cada dia percebemos o progresso (lento), mais sempre constante na sua condição física.

Este ano (2023), após 7 anos de busca, conseguimos fechar o diagnóstico do João com o Exoma. Com o diagnostico a fisioterapeuta que o acompanha desde o inicio da nossa jornada montou um novo cronograma de exercícios, e adotamos que a “Vida é Movimento” então vamos nos movimentar e continuar escrevendo uma história linda para nosso menino que é cheio de vida e alegria!

 

O exame clínico é a técnica médica mais antiga utilizada na obtenção de informações gerais. Ele leva à compreensão sobre a situação do paciente atendido e assim pode-se diagnosticar e direcionar o melhor tratamento.

Na neurologia, atualmente, por mais que tenhamos disponíveis modernos meios de diagnóstico, o exame clínico, incluindo histórico de saúde e sinais físicos, ainda se faz como uma importante ferramenta aos médicos no diagnóstico de distúrbios neurológicos.

Trazendo esse tema para minha realidade, lembro-me de um fato que vivenciei em meados dos anos 60 que marcou muito a minha memória. Acredito ter sido de fundamental importância para o início do processo de investigação diagnóstica da minha patologia, por mais que a palavra conclusiva, de que era portador de Miopatia Congênita Centronuclear, só tenha sido dita 40 anos mais tarde.

Naquela época, com 5 anos de idade, meus pais já haviam peregrinando por vários médicos em busca de diagnóstico. Viviam com questionamentos e dúvidas quanto a minha situação física apresentada desde meu nascimento. Resolveram, então, me levar à consulta com um importante neurologista do Brasil.

Os recursos para diagnóstico disponíveis na época, assim como o conhecimento médico acerca de algumas doenças, eram bem limitados. Contudo, o exame clínico era um procedimento de que os médicos podiam se valer.

Quando disse que aquela consulta ficou marcada na minha memória, lembro que foi tudo meio traumático, porque, na ocasião, o médico pediu que eu me deitasse no chão e, em seguida, que me levantasse e que me colocasse de pé … pedido muito estranho, autoritário, e tarefa fisicamente difícil para mim. Senti que meus pais ficaram também desentendidos com aquela situação.

No final da consulta, o médico deu seu parecer aos meus pais, que acredito ter sido as primeiras palavras sobre o que vinha ser um diagnóstico, ou seja, de que eu era portador de uma “doença muscular”. Isso aconteceu graças àquele teste de me levantar.  Tratava-se do sinal clínico chamado de SINAIS DE GOWERS, também conhecido como manobra do levantar miopático.

A fraqueza da musculatura proximal em uma criança, muitas vezes é associada a uma doença neuromuscular e pode ser avaliada pela MANOBRA DE GOWERS.

Os músculos proximais são os músculos que se encontram próximos do tronco, incluindo a parte superior das pernas, quadril, a parte superior dos braços, os ombros e o próprio tronco.

Na Manobra de GOWERS, pede-se que a criança se deite no chão com a barriga para cima e levante até se colocar de pé. A manobra é positiva (sinalizando fraqueza muscular proximal) quando a criança se apoia no chão, e literalmente precisa escalar o próprio corpo, ou as coxas para se levantar (ver figura).

Manobra de Gowers - 1). A criança deitada com a barriga para cima, para se levantar, dado a sua fraqueza muscular, 2). precisa rolar, se colocando de bruços, estendendo seus braços e pernas separados, 3). com a maior parte do peso do tronco apoiando nos braços estendidos, se empurra o corpo para trás para transferir o peso do tronco para as pernas estendidas. 4). Para estender o quadril, a criança coloca as mãos nos joelhos, 5). e sobre os braços pelas coxas, 6).  como se estivesse escalando o próprio corpo, 7).  até ficar de pé.

A Manobra de Gowers são sinais de movimentação física descritos e deixado como contribuição para a ciência neurológica, oriundo de observações feitas por Sir William Gowers. Gowers, foi um neurologista, Inglês do final do século XIX, que passou sua vida profissional trabalhando no National Hospital for the Relief and Cure for the Paralyzed and Epileptic e no University College Hospital na Queen Square, em Londres, Reino Unido, e após suas próprias observações clínicas, deixou registrado em seu livro Manual of the Diseases of the Nervous System, a descrição dos Sinais de Gowers, composto por uma sequência de sinais observados durante movimentação física, e que eventualmente poderá indicar fraqueza muscular proveniente de uma patologia neuromuscular.

Por fim, gostaria de terminar esse texto destacando os Sinais de Gowers por sua grande importância no exame clínico durante a consulta médica e eventual diagnóstico de uma doença muscular.

Dado à seriedade deste assunto, devo iniciar o texto com as palavras conclusivas sobre o tema… a HIPERTERMIA MALIGNA é uma doença grave, com risco de morte, que se apresenta em forma de crise, acionada por um gatilho, que é normalmente uma droga anestésica, sendo os portadores de mutação no gene RYR1, os indivíduos com maior risco de ser afetado, daí a afirmação, “HIPERTERMIA MALIGNA, PONTO DE ATENÇÃO PARA OS MÉDICOS ANESTESISTAS, PREOCUPAÇÃO PARA OS PORTADORES DE MUTAÇÃO DO GENE RYR1”. Os anestesistas devem ter o conhecimento sobre a doença e assumir que todas as pessoas com mutação no gene RYR1 correm risco de Hipertermia Maligna. No caso de qualquer procedimento médico que seja necessário anestesia, o portador de mutação de no gene RYR1 deve fazer com que o cirurgião e anestesista saiba sobre sua mutação no gene RYR1, portanto com Suscetibilidade a Hipertermia Maligna (MHS), assumindo assim os eventuais riscos, para tomar precauções e administrar um tipo seguro de anestésico. É recomendado também aos portadores da mutação do RYR1 que portem uma identificação de advertência médica indicando seu risco de HM, em caso de emergência, neste caso, um adesivo em todos os documentos pessoais (Ex.: Identidade, CNH, Passaporte, Carteira do Plano de Saúde, e etc).

 

CONCEITO

A Hipertermia Maligna (HM) é uma patologia de relação farmacogenética. E isso significa que a doença se manifesta através de um episódio/crise em indivíduos que tenham uma suscetibilidade genética, devido a uma mutação em um determinado gene, acontecendo caso sejam expostos a gatilhos anestésicos (fármacos = medicamentos). Essa predisposição é chamada de "Suscetibilidade à Hipertermia Maligna” (MHS). Genericamente, explica-se que a Hipertermia Maligna (HM) é uma reação biológica em que o corpo humano superaquece a ponto de um colapso muscular, e é considerada uma emergência médica. Se alguém com Hipertermia Maligna não for tratado a tempo, como consequência pode resultar em insuficiência renal, dano cerebral, parada cardíaca, falência de órgãos adicionais, e até morte.

Os indivíduos com Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) podem também apresentar uma crise em resposta a outros gatilhos externos, como por exemplo, ao esforço físico, que poderá causar a Rabdomiólise (quebra muscular), e neste caso apresentando outros sintomas, tais como, cãibras severas, rigidez muscular, e intolerância ao calor.

A genética à Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) é complexa, e vários genes têm sido identificados desempenhando um papel patogênico na Hipertermia Maligna, sendo o RYR1 o mais estudado. Este gene codifica o receptor 1 de Ryanodina (RyR-1), uma proteína do canal de cálcio do retículo sarcoplasmático, expressa predominante na célula muscular. Sabe-se que na maioria dos casos da  Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MSH), ela apresenta um traço autossômico dominante, e isso significa que se você tem MHS, um de seus pais provavelmente também tem a MHS. Também significa que cada um de seus filhos têm 50% de chance de herdar a MHS. No entanto, a dita complexidade se prova quando os médicos também observaram a Hipertermia Maligna em pessoas com mutações RYR1 autossômicas recessivas.

Em alguns casos, ao contrário do que se pensa, a Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (MHS) pode ocorrer na ausência de fraqueza muscular, em outras palavras, os indivíduos com MHS têm força normal ou até mesmo aumentada, e seu único “sintoma” é a suscetibilidade a reações de Hipertermia Maligna (HM). Por outro lado, a MHS também pode ocorrer em pacientes com Doenças Relacionadas ao RYR1 (RYR-1-RD) com sinais e sintomas típicos de miopatia (fraqueza muscular). Os gatilhos para Hipertermia Maligna incluem certos medicamentos usados para anestesia geral, ou seja, quando alguém é “colocado para dormir”, geralmente antes de uma cirurgia. A anestesia geral é usada em uma ampla variedade de ambientes, incluindo salas de cirurgia, salas de emergência e unidades de terapia intensiva (UTI). Medicamentos específicos conhecidos por desencadear a Hipertermia Maligna incluem anestésicos administrados por via intravenosa, e inalatória via tubo respiratório, como segue:

Mutações no RYR1 associadas a Hipertermia Maligna (HM) mostram uma penetrância variável, e isso significa que uma pessoa pode passar por várias exposições a gatilhos sem problemas antes que uma reação de HM ocorra pela primeira vez. Para tornar as coisas ainda mais confusas, as pessoas com a mesma mutação (incluindo membros da mesma família) podem ter reação clínica diferente, o que significa que algumas podem ser sensíveis ao calor, algumas podem ter reações de HM à anestesia, algumas podem ter rabdomiólise com exercícios físicos, e algumas podem não ter problemas com nenhuma dessas condições.

 

QUADRO CLÍNICO

O quadro clínico de um episódio/crise de Hipertermia Maligna é variável, e compreende manifestações de alterações metabólicas, de lesão muscular, e das complicações secundárias.  Esta condição é expressa por rigidez muscular, aumento do consumo de oxigênio e produção de gás carbônico, acidemia (respiratória e metabólica), taquicardia, taquipnéia, hiperpotassemia, rabdomiólise e mioglobinúria. A dessaturação da hemoglobina no sangue arterial pode ser identificada por oximetria de pulso. Entre os diversos fatores que potencialmente contribuem para a dessaturação persistente, encontram-se acidemia, hipercarbia e hipertermia, capazes de deslocar a curva de saturação da hemoglobina para a direita. A hipercarbia, já detectada na cartografia, parece preceder as demais manifestações.  A forma fulminante da Hipertermia Maligna é caracterizada por hipercapnia, rigidez muscular, hipertermias graves, e rabdomiólise, mas situações como cirurgias cardíacas sob circulação extracorpórea (CEC) com hipotermia podem atenuar a expressão clínica da Hipertermia Maligna (HM). A hiperventilação pode mascarar o diagnóstico de HM. Bloqueadores neuromusculares podem retardar o início das manifestações da crise de HM.  Convém destacar que nem sempre hipertermia é manifestação inicial ou proeminente da HM. A rigidez muscular pode inexistir em 25 % dos casos, e a Hipertermia ser registrada em apenas um terço deles.  A HM surge a qualquer momento durante a anestesia, tendo sido descrita sua ocorrência até 3 horas após a interrupção da exposição ao agente desencadeante (gatilho). A crise de Hipertermia Maligna (HM) pode manifestar-se tardiamente, mesmo após a interrupção da administração do agente desencadeante (gatilho), talvez a imobilidade determinada pela própria anestesia limite a liberação de cálcio a partir do retículo sarcoplasmático. Ao acordar, aumenta a atividade muscular e, na presença de resíduos anestésicos, vêm-se potencializadas à liberação intracelular de cálcio e seus efeitos metabólicos.  Tem-se a impressão de haver diferenças entre os halogenados com relação ao seu potencial para desencadear crises de Hipertermia Maligna (HM). O halotano parece ser o de maior risco. A exposição ao isoflurano pode associar-se à crise de HM de início tardio. Parece que a indução da liberação de cálcio do retículo sarcoplasmático pelo sevoflurano é menos intensa em comparação aos demais agentes.

Observação de Manifestações Clínicas Iniciais:  Taquicardia - 96,0%,   Rigidez muscular - 83,6%, Instabilidade hemodinâmica - 85,5%,  Taquipnéia - 85,0%,  Cianose - 71,1%,  Hipertermia - 30,0%

TERAPIA

Dada a gravidade da doença, o tratamento da Hipertermia Maligna no regime operatório deve ser iniciado em caráter de emergência. A administração do anestésico deve ser interrompida imediatamente, e o paciente deve então receber infusão intravenosa de dantroleno sódico, um relaxante muscular que restaura os níveis fisiológicos de cálcio nos músculos.

Posteriormente, o paciente é induzido a baixar a temperatura corporal por meio de fluidos frios e bolsas de gelo para evitar consequências no cérebro, e é administrado oxigênio para satisfazer o aumento da demanda do organismo. Além disso, a acidose metabólica induzida por lactato é prontamente tratada e o desequilíbrio eletrolítico corrigido. O sucesso da intervenção depende em grande parte da rapidez no reconhecimento dos sintomas e da resposta individual do paciente à terapia.

Nos últimos trinta anos, graças a novos estudos e descobertas no campo farmacológico, a taxa de mortalidade da hipertermia maligna caiu drasticamente, de 70-80 % para 5%, tornando-se uma doença relativamente manejável e tratável.

Foi através do RYR1 Foundation que tive a grande honra e prazer em ter conhecido a Dra Isabelle Marty, PhD, uma cientista que trabalha no INSERM, French National Institute for Medical Reserach. Ela gerencia o C-MyPath (Cellular Myology and Pathology), um centro de pesquisas focado nas doenças neuromusculares, coordenando uma equipe de cientistas, geneticistas, e médicos do Grenoble Institute of Neuroscience na França. Durante meu encontro com a Dra Isabelle, externei a ela sobre nossa ansia como portadores da Miopatia Congênita Centronuclear, uma doença relacionada ao gene RYR1, sobre o aparecimento da cura ou mesmo de um tratamento para a doença, e como contribuição ao SORRYR-1, ela gentilmente enviou um artigo relatando o que está acontecendo nas bancadas de laboratórios de grandes centros de pesquisas científicas ao redor do mundo. O texto reforça meu entendimento de que SER OTIMISTA COM NOSSO FUTURO, É TER FÉ EM DEUS, E ACREDITAR NA CIÊNCIA TRABALHANDO EM NOSSO BENEFICIO. 

Segue o texto (tradução por Orlando Carneiro Jr)

DESENVOLVIMENTO TERAPÊUTICO EM PROGRESSO PARA MIOPATIAS RELACIONADAS AO RYR1

Ainda não existe nenhum tratamento para as miopatias relacionadas ao gene RYR1, em parte devido ao número de mutações, mas também pela diversidade de suas consequências. Um pré-requisito para o desenvolvimento terapêutico para a doença é a disponibilidade de modelos de pesquisa (cobaias) que reproduzam as características da doença, assim como ter uma boa compreensão dos mecanismos fisiopatológicos (funcionamento da doença). Contudo, esses dois aspectos estão em rápida evolução, pois muitos modelos celulares ou animais (cobaias) foram desenvolvidos recentemente, e diferentes abordagens estão sendo avaliadas, seja em pesquisas básicas, em estudos pré-clínicos, ou mesmo em ensaios clínicos (clinical trials). Estes estudos podem ser classificados como “estratégias gerais”, tendo como alvo o mecanismo fisiopatológico normalmente verificado em diferentes mutações/pacientes, tais como moléculas químicas, ou “estratégia orientada personalizada ao paciente”, tendo alvo a mutação específica de cada paciente, como exemplo a terapia gênica.

As abordagens farmacológicas visam testar moléculas que interagem com gene RYR1 ou com suas proteínas associadas, visando sempre na busca de melhorar a função do canal ou as vias fisiológicas do RYR1. Por outro lado, a terapia gênica foca diretamente o gene mutado ou via mRNA para corrigir a própria proteína do RYR1, restaurando assim a expressão funcional da proteína. Em ambas as abordagens, o objetivo é restaurar a homeostase normal do cálcio e, posteriormente, a força muscular.

ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS

O uso de compostos químicos para corrigir as alterações funcionais do gene RYR1 baseia-se na decifração precisa dos mecanismos fisiopatológicos e na identificação de moléculas que atuam no mecanismo alvo, geralmente capazes de restaurar a homeostase do cálcio. Esses compostos podem atuar diretamente no RYR1, alterando suas propriedades, conformação e/ou interação com proteínas reguladoras, a fim de restaurar o fluxo normal de cálcio, mas também de agir nas consequências causadas pela alteração do curso do fluxo de cálcio. Cada mutação pode resultar em diferentes mecanismos fisiopatológicos, por isso é importante identificar diferentes famílias de moléculas, para os diferentes mecanismos. Outro aspecto importante é o uso prévio ou já utilização de compostos químicos para humanos, o que poderia reduzir drasticamente o atraso entre a prova de conceito da eficácia e seu lançamento à comercialização.

Em se tratando de estudo dos mecanismos fisiopatológicos, a primeira alteração celular identificada é um elevado estresse oxidativo, observado em muitos modelos portadores de miopatias relacionadas ao RYR1, de zebrafish a camundongos, e em cultura muscular primária em pacientes. Seguindo essa linha, foi testado com sucesso nesses diferentes modelos, o tratamento com o antioxidante N-Acetilcisteína (NAC) resultando na melhora de suas características moleculares e fisiológicas. Esses resultados encorajadores observados nos referidos modelos, levaram pesquisadores a promover ensaios clínicos a fim de testar a eficácia do NAC para diminuir o elevado estresse oxidativo, assim como aumentar a resistência física em pacientes com miopatias relacionadas ao RYR1. Esse estudo com NAC confirmou o aumento do estresse oxidativo nos pacientes portadores de doenças relacionadas ao RYR1, mas o tratamento não foi capaz de corrigir esse aumento em comparação ao grupo placebo. Do ponto de vista funcional, o resultado embora tenha sido medido um ligeiro aumento na distância percorrida (6MWT - six minute walk test ), não atingiu valores com significância.

O segundo mecanismo alterado com algumas mutações é a interação do RYR1 com sua proteína de ligação, ou proteína reguladora FKBP12 (também chamada calstabina), a qual visa manter o canal de cálcio do RYR1 eficientemente fechado. A consequência dessa alteração é um vazamento do cálcio contido nas reservas de cálcio do músculo, fazendo com que a estimulação do músculo não levará a uma liberação de cálcio suficiente para produzir uma contração normal. Pesquisadores identificaram moléculas denominadas RyCals, capazes de reduzir esse vazamento de cálcio, trazendo assim a abordagens terapêuticas promissoras. Testes clínicos foram lançados pela ARMGO Pharma Inc, em um número restrito de pacientes que apresentaram um “RYR1 com vazamento" confirmado, fornecendo resultados encorajadores sobre tolerância e dor muscular. O benefício agora deve ser confirmado no nível de força muscular em um grupo maior de pacientes.

As proteínas são classes de macromoléculas biológicas de maior importância no metabolismo celular e na fisiologia dos organismos, e alguns mecanismos celular naturais, como o enovelamento de proteínas (protein folding), também mostraram ser alterados, o que faz com que a célula não desempenhe sua função correta, e o tratamento de alguns modelos de camundongos com 4-fenilbutirato de sódio (4-PBA), droga que melhora o enovelamento de proteínas, mostrou algum benefício no animal, mas ainda não foi testado em humanos. 

Muitas equipes de pesquisadores ao redor do mundo estão trabalhando para identificar moléculas que possam melhorar a liberação de cálcio muscular, seja no reposicionamento de moléculas usadas para outras condições (drogas já utilizadas para outras doenças), ou para identificar novas moléculas que nunca foram testadas em animais ou humanos (nova droga).

TERAPIA DE GENES

Uma vez identificada a mutação responsável por uma doença, o objetivo das abordagens de terapia gênica é modificar o genoma das células do indivíduo afetado para corrigir essa mutação e restaurar de forma sustentável a função alterada caracterizada na patologia. Uma questão importante para as doenças neuromusculares é a capacidade de atingir todos os músculos do corpo e especialmente os músculos respiratórios (diafragma e músculos intercostais) que estão entre os menos acessíveis à injeção. Existem várias maneiras de desenvolver uma estratégia gênica, dependendo da mutação alvo, sua localização na sequência de DNA, e suas consequências na função proteica.

A substituição gênica, é a introdução de uma cópia nova e funcional de um gene alterado através de um vetor viral, estratégia considerada interessante para as mutações de perda de função. O uso de um vetor viral como o Vírus Adeno-Associado (AAV) permite com uma única injeção intravenosa, atingir todos os músculos do corpo, mesmo os músculos respiratórios e diafragma menos acessíveis. Um resultado espetacular da terapia genética foi obtido para Atrofia Muscular Espinhal (AME). Esta promissora abordagem terapêutica tem, infelizmente, algumas limitações, relacionadas com a capacidade de empacotamento do vetor viral utilizado. Atualmente, não é possível integrar a sequência de codificação do RYR1, que é muito grande, nem é possível integrar uma versão truncada mais curta e funcional do RYR1.

Quando a correção no gene é muito complexa, como por exemplo nos genes grandes, uma estratégia alternativa é direcionar o mRNA, chamado de RNA mensageiro, que funciona carregando a informação entre o gene e a proteína. A correção do RYR1 via mRNA é especificamente adequada para um subgrupo de mutações, no caso, as mutações que resultam na presença de um segmento adicional na proteína (o chamado "exon"), para o qual a estratégia "exon skipping" que não modifica o gene que possui a mutação, mas ele interfere e modifica o processo de transferência da informação genética e, portanto, as instruções ou mecanismos de funcionamento do RYR1. Esta abordagem tem mostrado resultados extremamente encorajadores e está em desenvolvimento clínico para algumas doenças neuromusculares entre as quais Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) e Atrofia Muscular Espinhal (SMA - Spinal Muscular Atrophy).

Um novo campo de trabalho surgiu recentemente e está crescendo exponencialmente, que é a correção gênica por CRISPR/Cas9. A base deste sistema de edição de genes, também chamado de “tesoura molecular”, é separar o DNA em um local muito específico e escolhido, a fim de deletar uma parte do DNA (por exemplo a que contém a mutação) e assim substituí-la por um novo DNA ( sem a mutação). Até agora, para doenças musculares em modelos animais, só era possível deletar um segmento de DNA mutado, mas não substituí-lo. Mas o avanço tecnológico está evoluindo em uma velocidade impressionante e novas ferramentas de edição de genes estão sendo desenvolvidas, capazes teoricamente de corrigir qualquer mutação, pelo menos em modelos celulares, como por exemplo o Prime-editing, ferramenta mais complexa que a edição CRISPR/Cas9, porque ela pode excluir comprimentos longos de DNA causador de doença ou mesmo inserir DNA para reparar mutações.

A terapia gênica é um novo desafio para doenças genéticas, a qual era apenas um sonho há 20 ou 30 anos atrás. Apesar de todos os desafios que a abordagem de edição genética está enfrentando, soluções devem ser encontradas antes de passar para um tratamento real em humanos, além de uma série de questões éticas que foram levantadas por esta nova tecnologia, a terapia gênica e edição de genoma parecem ter o maior potencial terapêutico a longo prazo.

CONCLUSÃO

Embora nenhum tratamento esteja disponível para as doenças relacionadas ao RYR1, as vias terapêuticas estão sendo exploradas ativamente. Da terapia farmacológica mais antiga, usada há muito tempo, com efeitos colaterais conhecidos e benefícios mais ou menos modestos, à mais nova terapia genética com efeitos colaterais desconhecidos e enormes benefícios potenciais esperados, a terapia intermediária perfeita ainda precisa ser descoberta. Ou seja, uma combinação de diferentes abordagens pode ser uma boa alternativa, como um composto químico capaz de reduzir a quantidade de vetor viral necessária para terapia gênica, melhorando a entrada no músculo, ou melhorando a estrutura muscular. Embora os sucessos recentes em diferentes doenças neuromusculares provavelmente tenham gerado novas esperanças, a pesquisa ativa deve continuar nas duas direções, pois ainda é difícil prever hoje qual será o futuro das terapias para as doenças relacionadas ao RYR1, sendo as terapias de curto e longo prazo provavelmente a milhas de distância.

ESPERANÇA AOS PORTADORES DE DOENÇAS RELACIONADAS AO RYR1 VISTA POR UM OUTRO LADO DO PRISMA

Na postagem anterior tratei sobre as boas notícias que tive durante o workshop científico sobre as doenças relacionadas ao RYR1 em Pittsburgh (EUA), em julho de 2022. Me referi às pesquisas sobre uma droga capaz de aliviar, tratar, e até curar as doenças relacionadas ao RYR1, mencionei inclusive sobre valores de investimentos em pesquisas e tendências de mercado para os próximos anos. Contudo pode ter ficado uma pergunta no ar, sobre o porquê do grande interesse em pesquisas tão dispendiosas sobre uma doença que atinge um pequeno número de pessoas. …então vamos buscar o raciocínio lógico…

Músculo é o tecido responsável pelo movimento do corpo humano. O mecanismo de funcionamento do músculo, ou seja, como ele contrai e relaxa, é chamado de acoplamento excitação-contração (EC), e tudo acontece na célula da fibra muscular, onde o citoplasma está localizado. Lá dentro, o Retículo Sarcoplasmático (RS) atua como reservatório para íons de cálcio, essenciais para desenvolver a força muscular. O receptor de Ryanodina Tipo 1 (RYR1) funciona como canal liberador dos íons de cálcio, o qual quando liberado no citoplasma, faz com que o músculo se contraia. Na prática o mecanismo de funcionamento é simples, quanto mais íons de cálcio liberado no citoplasma, mais força muscular o indivíduo desenvolve. 

O cientista Andrew R. Marks, MD, professor de fisiologia e biofísica celular na Universidade de Columbia (EUA), explica em seus estudos que a perda da função muscular é associada à disfunção dos canais de liberação do receptor de rianodina (RYR1) do músculo, e que pode ser causado por uma falha decorrente a uma mutação genética, ou devido à sobrecarga oxidativa celular relacionada à idade. Essa falha desestabiliza o estado fechado do canal, resultando em um defeito pelo vazamento de cálcio intracelular, acarretando em função muscular reduzida, o que explica não somente as doenças relacionadas ao RYR1, mas também explica no caso da oxidação celular, a razão pela qual os exercícios físicos se tornam mais difíceis com a idade.

A boa notícia é que existe uma droga em fase de testes que pode barrar esse vazamento. Na pesquisa foram estudadas as células musculares de ratos novos e velhos. Um rato de seis meses cujos receptores de rianodina vazavam cálcio mostraram os mesmos problemas de fraqueza muscular do que um rato mais velho. Este, por sua vez, apresentou melhoras depois de ser tratado com a droga em teste. O estudo sugere aos cientistas procurarem por novos caminhos no tratamento do envelhecimento. “As pesquisas que temos visto se focam em produzir mais músculos”, diz Andrew Marks. “E a diferença é que nós focamos não no músculo, mas no seu mecanismo de funcionamento, pois o aumento de músculos não ajuda se eles não funcionarem.”

Portanto, entendo que quando a comunidade científica desenvolve pesquisas em busca de uma droga capaz de tratar e até curar as doenças musculares relacionadas ao RYR1, se busca também beneficiar todos os indivíduos, porque a fraqueza muscular decorrente do envelhecimento é comum a todos.  Assim, podemos pensar que o interesse mercadológico para a descoberta de uma droga capaz de atuar no defeito ou mal funcionamento da célula muscular, pode ser maior por ir de encontro com a necessidade de todos os indivíduos, e não somente aos portadores de doenças relacionadas ao RYR1. Por fim eu faço a seguinte analogia, nós portadores de uma doença relacionada ao RYR1 temos um defeito de fábrica, que é a mutação genética, e os indivíduos saudáveis terão um defeito por conta do tempo ou idade, que é a oxidação celular.

 

O WORKSHOP COM PESQUISADORES DE 8 PAISES DIFERENTES QUE ACONTECEU DURANTE A CONFERÊNCIA INTERNACIONAL SOBRE DOENÇAS REALCIONADAS AO RYR-1 REALIZADA EM JULHO DE 2022 EM PITTSBURGH, EUA, TROUXE GRANDES NOVIDADES SOBRE PESQUISAS EM BUSCA DE TRATAMENTO E CURA DA DOENÇA

A descoberta de qualquer doença, nunca é algo esperado, é bem desagradavel, e no caso de uma doença grave será sempre uma novidade traumática. Acontece que na grande maioria das doenças existe a opção ao afetado de um tratamento que funciona como um alento e até motivação para o novo momento que será vivido até que se alcance sua cura. Contudo, existem aquelas doenças com prognóstico evolutivo, que não contam com tratamento, muito menos cura, e que fazem com que só reste ao afetado ter que encarar a realidade do diagnóstico, e desenvolver por si só meios para conviver com suas dificuldades, sejam as físicas e as emocionais.

Recentemente participei da Conferência Internacional sobre as Doenças Relacionadas ao RYR-1, que contou com a presença de mais de 200 pessoas entre afetados e familiares, evento este que foi precedido por um workshop que reuniu 45 pesquisadores presenciais e 10 virtuais de 8 países diferentes, os quais compartilharam seus trabalhos em busca de tratamento ou cura da doença. O evento além de promover a sociabilização entre os participantes, teve como objetivo, através dos palestrantes, informar questões conceituais sobre a doença, até às novidades sobre as pesquisas para tratamentos da doença. 

Como as doenças relacionadas ao RYR1 ainda não contam com tratamento, muito menos cura, foi natural observar a grande ansiedade entre os presentes em saber sobre as novidades do andamento das pesquisas em busca de uma droga capaz de aliviar sintomas e tratar as complicações causadas pela doença. 

Providencialmente os cientistas palestrantes foram portadores de boas notícias que vieram de encontro com o anseio dos presentes, e informaram que estão trabalhando ativamente por meio de várias abordagens de pesquisas em busca por uma droga capaz de aliviar os sintomas da doença, contudo este é um processo bem complexo, e  normalmente leva muitos anos e altos custos de investimentos. 

Falando em alto custo, algo que parecia tão distante, mas que já faz parte de nossa realidade, foi pessoalmente abordado por Jacques Tremblay, PhD, cientista responsável da University of Laval, Québec, Canadá, pelas pesquisas da terapia de reposição gênica   através da correção da mutação pontual no gene RYR1 usando a tecnologia de edição CRISPR/Prime editing technology. Com a “edição de genes”, o objetivo é corrigir ou “editar” apenas uma pequena parte do gene “defeituoso”, oferecendo assim o potencial de cura para doença, não apenas um tratamento.

Várias pesquisas de medicamentos estão em desenvolvimento como terapias potenciais para as doenças relacionadas ao RYR1 (DR-RYR1). Para mim a grande novidade foi saber que alguns desses medicamentos já estão aprovados para outras doenças, e os pesquisadores estão testando o “reposicionamento dessas drogas” para as doenças relacionadas ao RYR1 (DR-RYR1), como por exemplo, MitoQ, Dantroleno, Ácidos Graxos Poli-insaturados, Salbutamol, Piridostigmina, NAC (N-Acetil L-Cisteína), dentre outros. Algumas destas drogas têm como alvo o próprio receptor RYR1, outras visam características e sintomas específicos das DR-RYR1.  O reposicionamento de fármacos (medicamentos) consiste na técnica de pesquisa e identificação de novas indicações terapêuticas além dos já conhecidos. O seu desenvolvimento clínico requer menos tempo e menos etapas, visto que o perfil de segurança do medicamento já é conhecido, demonstrado e aprovado, assim como por ter um investimento mais baixo. A pesquisa de novas indicações terapêuticas pressupõe abordagens experimentais e computacionais que busquem identificar e gerar novas hipóteses de interações fármaco-alvo desconhecidas até então. Exemplos conhecidos de reposicionamento de fármacos é o Viagra, que foi inicialmente desenvolvido para tratar hipertensão e angina, mas que durante as etapas de estudo clínico acabou sendo direcionado para tratar disfunção sexual masculina, e outro famoso foi o caso da Zidovudina (AZT), primeiro fármaco aprovado para tratamento da AIDS, e cuja indicação original era o câncer.

Outra grande novidade foi saber sobre o RYCALS, que é uma nova classe de medicamentos que atua diretamente no receptor RYR1, estabilizando e melhorando a ligação de RYR1 e calstabina, restaurando assim a vedação para evitar vazamento de cálcio, situação essencial para o bom funcionamento da célula muscular. Pesquisadores mostraram que o tratamento com RYCALS restaura a função muscular em camundongos in vivo e no tecido muscular humano ex vivo. Especificamente, um estudo recente mostrou que RYCALS melhorou a ligação da calstabina a o receptor RYR1 em células musculares retiradas de biópsias de pacientes com doenças relacionadas ao RYR1. No final do ano de 2021, a ARMGO Pharma, desenvolvedora do RYCALS, recebeu um investimento de US$ 35 milhões de uma empresa europeia de capital de risco. Um teste clínico humano de Rycals foi concluído . O Dr. Payam Mohassel, membro da Fundação RYR-1 e investigador principal do estudo RYCALS, fez uma apresentação muito antecipada na Conferência da Família que resumiu as principais descobertas deste importante estudo. Especificamente, o estudo revelou que o RYCALS foI bem tolerado pelos pacientes sem efeitos colaterais. Embora o estudo tenha sido pequeno,  demonstrou algumas tendências promissoras em testes que mediram os sintomas de fraqueza e fadiga dos pacientes. Diante dessas descobertas, o Dr. Mohassel e a equipe de desenvolvimento clínico do RYCALS acreditam que o desenvolvimento clínico adicional da droga é garantida. 

Por fim, eu fico muito animado por saber que, corroborando com o relato acima descrito, de acordo com informações obtidas da Data Bridge Market Research , empresa de análise de mercado,  espera-se que o mercado de pesquisas farmacêutico de doenças relacionadas ao receptor de rianodina tipo 1 (RYR1) cresça 6,40% a uma taxa anual composta (CAGR) no período de previsão de 2021-2028. 

UM TESTEMUNHO DE VIDA DE UM PORTADOR DE MIOPATIA CONGENITA CENTRONUCLEAR EM MEIO ÀS ADVERSIDADES DA DOENÇA

A Fundação RYR-1 sediará em julho de 2022 o primeiro Workshop Internacional de Pesquisa em Doenças Relacionadas ao RYR-1,  reunindo um grupo internacional de especialistas, cientistas pesquisadores, assim como um seleto grupo de indivíduos afetados por uma doença relacionada ao RYR-1.  Neste encontro deverá acontecer um intercambio de informações sobre os mecanismos das doenças relacionadas ao RYR1, a posição atual sobre as pesquisas em curso e perspectivas futuras de tratamentos, mas o mais importante para nós afetados pela doença, é que teremos a oportunidade de expor nossas experiências, queixas, como a doença evolui e nos afeta no dia a dia.

Eu, como portador de Miopatia Congênita Centronulear, fui um dos indivíduos convidados a participar deste encontro, e pretendo na oportunidade oferecer insights pessoais visando ajudar os pesquisadores e clínicos a entender melhor como essa doença afeta nossos corpos nas várias fases e situações da vida. Para melhor conhecimento dos cientistas e pesquisadores presentes, nós convidados, deveremos fazer uma apresentação pessoal, como um histórico de toda a vida sobre nossa relação com a doença.

Em última análise, a partir de nossas histórias, fico na esperança que os cientistas com a compreensão aprimorada, possam mediante as informações recebidas incrementar suas pesquisas para produção de drogas e terapias eficazes em nosso benefício.

Atendendo a sugestão de pessoas que previamente tomaram conhecimentos do meu histórico de vida, reproduzo abaixo o texto base sobre o que será minha exposição no referido evento, o tornando assim de conhecimento de todos.

 

Meu nome é Orlando, brasileiro, moro em Goiânia, GO, cidade localizada na região centro oeste do Brasil. Minha história de vida começa em 1963, e este texto está focado na minha saúde física. Gostaria de começar dizendo que apesar de não ter sofrido complicações durante a gravidez da minha mãe, nem problemas no parto, meu desenvolvimento físico foi marcado desde o início da minha vida pelo atraso motor e pela hipotonia já notada no primeiro ano de vida. Vale ressaltar que eu já tinha um casal de irmãos fisicamente normais, livres de doenças.

 

Na época, em meados da década de 1960, diante das limitações científicas e do pouco conhecimento médico disponível em Goiânia, cidade onde morava, aos 7 anos, meus pais decidiram ir em busca de explicações e diagnóstico sobre o que estava me afetando fisicamente, e assim fomos para São Paulo, um grande centro médico do Brasil. Eu já apresentava marcos motores preocupantes, como a manobra de Gowers, dificuldade para subir degraus, dentre outros. Uma biópsia muscular veio comprovar relatando sinais inusitados e inespecíficos no tecido (somente coloração de H&E e trinômio de Masson), mas o neurologista limitou-se a dizer que eu estava acometido por uma potencial doença neuromuscular, e não foi indicado nenhum tratamento a ser realizado.

 

Em 1970, nasceu minha irmã, o que na época causou à família um misto de alegria pelo seu nascimento, mas preocupação porque ela já dava sinais claros de que também era acometida pela mesma doença inespecífica que me acometia. Meus pais, preocupados com a situação decidiram levar eu e minha irmã, ainda bebê, para outro grande centro médico, desta vez para o Departamento de Estudos Neurológicos da Universidade Federal do Rio de Janeiro. Lá, mais exames foram realizados, incluindo um eletromiografia, e desta vez nos foi dada uma hipótese de diagnóstico clínico de um tipo de Distrofia Muscular. Na ocasião o médico conversou com meus pais sobre as características e prognóstico daquela doença, assim como recomendou cuidados especiais com exercícios físicos para evitar uma possível progressão da doença, mas nada foi indicado como tratamento.

 

Durante minha infância e adolescência, mesmo considerando minhas dificuldades e as claras diferenças em relação às outras crianças, fui muito ativo, e tentei fazer tudo, nadei, andei de bicicleta, enfim, brinquei muito. Fui criado e ensinado de uma forma que não focava no que eu não podia fazer, mas no que eu queria e era capaz de fazer dentro das minhas habilidades. Ao longo dos anos, experimentei um padrão de piora física lenta, mas constante, tais como a dificuldade em subir escadas, levantar de uma cadeira, andar, manter o equilíbrio e riscos de queda. Emocionalmente também sofri muito por vezes me sentir diferente dos meus colegas, mas ao mesmo tempo em que fui fortemente apoiado pelos amigos e familiares, me fazendo sentir normal, mesmo sendo uma criança fisicamente anormal.

 

As dificuldades que sempre enfrentei na vida, me fizeram desenvolver um instinto de superação e de busca pela Independência. Casei-me muito jovem, aos 19 anos, quando ainda cursava faculdade. Já casado, aos 21 anos, mudamos para os EUA fazer meu MBA. Naquela época pensavaos em ter filhos, mas diante da falta de conhecimento e certeza sobre a doença que me acometia, por termos ouvido falar do MDA - Associação de Distrofia Muscular, fomos lá em busca de respostas e aconselhamento. Fomos a uma clínica associada em Austin, Texas, cidade onde morávamos, e consultados pelo Dr Jerry Tindel, que após uma bateria de exames, recebi o diagnóstico de Distrofia Muscular, sugerindo ser do tipo FSH-Facioscapulohumeral. Na consulta me foi explicado sobre a gravidade da doença, seu prognóstico, a probabilidade de ter um filho também afetado pela doença, e concluir dizendo que em poucos meses eu estaria em cadeira de rodas, contudo, nenhum tratamento me foi prescrito.

 

De volta ao Brasil, a vida continuou, e nos anos que se seguiram, as décadas de 1980 e 1990, minhas dificuldades físicas aumentaram, era sinal da evolução da miopatia, eu não conseguia mais me levantar de uma cadeira, e precisava usar uma bengala para apoiar minha caminhada e equilíbrio, mas ao contrário do que o médico do MDA tinha dito, eu não precisava de usar cadeira de rodas. Neste período estive muito envolvido com meus projetos profissionais e familiares. Eu tive um casal de filhos, e ambos nunca mostraram sinais de serem afetados pela doença. Luciano, meu filho mais velho, apesar de ter falecido aos 23 anos vítima de leucemia, durante sua vida como prova de sua capacidade física se tornou atleta de triathlon, e conquistou a medalha de bronze aos 20 anos no Campeonato Mundial de Triatlo em Vancouver, Canadá, o que demonstrou não ser portador de nenhuma miopatia. Priscila, nossa filha caçula, hoje é médica e casada, e é fisicamente normal, mas carrega uma mutação no gene RYR-1.

 

No ano de 2000, incomodado com a progressão e piora física com aumento da limitações impostas pela doença, porém não tão grave como dizia em 1985 o médico do MDA, fui novamente em busca de respostas, e desta vez acreditando na evolução científica marcada pela mudança do século. Procurei pelo que existia de mais avançado na ciência, e fui consultado pela Dra Mayana Zatz, geneticista do Departamento de Genética Humana da USP - Universidade de São Paulo, em busca de um diagnóstico, contudo, mais uma vez me viram como portador de uma Distrofia Muscular, mas novamente sem um laudo conclusivo.

 

Inconformado com a imprecisão dos hipotéticos diagnósticos que recebi no decorrer da minha vida, finalmente, em 2007, aos 44 anos, conheci o Dr Acary Bulle Oliveira, neurologista e chefe do Setor de Doenças Neuromusculares da UNIFESP - Universidade Federal de São Paulo, e sendo consultado por ele, finalmente recebi um diagnóstico clínico e conclusivo, corroborado por biópsia muscular que evidenciou anormalidades da rede intermiofibrilar típicas de uma Miopatia Congênita Centronuclear, bem como resultado de exame genético e pesquisa com sequenciamento total do exoma mostrando alteração (mutação) no gene RYR1.

 

Dada a raridade da miopatia que me afeta, minha idade e situação física, e evolução da doença, em 2017 fui convidado a visitar o NIH - National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, EUA, e consultado pelo Dr Carsten Bonnemann, MD., Senior Investigator and Chief of the Neuromuscular and Neurogenetic Disorder me coloquei a disposição para participar de eventual estudo de pesquisa. Esse momento foi muito impactante na minha vida, pois pela primeira vez percebi que haviam pessoas interessadas na minha doença, e que já estavam desenvolvendo pesquisas em busca de tratamento e até de cura. Na época, outro grande marco foi ter sido apresentado à Fundação RYR1, que é uma associação que visa reunir pessoas afetadas por doenças relacionadas ao RYR1 de todo o mundo, promover a troca de experiências entre os participantes (afetados e familiares), além de apoiar cientistas e laboratórios que trabalham no desenvolvimento de medicamentos para tratamento, a até a terapia genética curativa. Enfim, toda essa experiência me fez ver e prever algo que nunca tinha pensado, que é a cura, ou pelo menos a existência de um medicamento para tratar ou aliviar os efeitos da Miopatia Congênita Centronuclear.
(este texto foi escrito originalmente em inglês, e traduzido para o português  para esta postagem)

Para entender os padrões de herança de uma doença genética, deve-se lembrar que todos os indivíduos têm duas "cópias" de cada gene, uma herdada da mãe e outra do pai, portanto você tem, herdado dos pais dentre outros genes, duas cópias do gene RYR1.

No caso de uma doença relacionada ao RYR1, geneticamente, existem dois tipos principais de padrões de herança para alterações no gene RYR1, o “Autossômica Recessiva”, e “Autossômica Dominante”, mas existe também um terceiro padrão de herança, chamado de mutações espontâneas ou “De Novo”. O termo “congênito” significa que os sintomas clínicos de uma doença relacionada ao RYR1 aparecem já no nascimento, ou mais comumente durante a infância, contudo, existem casos em que a doença pode apresentar na adolescência ou mesmo na idade adulta.

•   Autossômica Dominante
Na herança autossômica dominante, uma cópia mutada do gene em cada célula é suficiente para que uma pessoa seja afetada. Em muitos casos, uma pessoa afetada herda a condição do pai ou da mãe afetada.

•   Autossômica Recessiva
Na herança autossômica recessiva, ambas cópias do gene em cada célula têm mutações. Os pais de um indivíduo com uma condição autossômica recessiva carregam, cada um, uma cópia do gene mutado, mas geralmente não apresentam sinais e sintomas da doença.

•   De Novo
Uma mutação que está presente pela primeira vez em um membro da família (e não está presente em nenhum dos pais biológicos) é chamada “De Novo”. Esta mutação ocorre no óvulo da mãe ou esperma do pai do indivíduo, respectivamente.

Fonte das Figuras: Clinical Care Guidelines for RYR1-RD - RYR1 Foundation
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