Durante muitos anos, nós que convivemos com as miopatias relacionadas ao gene RYR1 ouvimos que não existia um tratamento capaz de atuar diretamente na causa da doença. O acompanhamento da doença sempre esteve baseado em fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte.
Nos últimos anos, porém, esse cenário começou a mudar. Tive a oportunidade de testemunhar essa transformação de perto quando, em 2022, fui convidado a participar do Primeiro Workshop Internacional de Pesquisas sobre Doenças Relacionadas ao RYR1, promovido pela Fundação RYR-1, em Pittsburgh, nos Estados Unidos. O evento reuniu 45 pesquisadores presencialmente e outros 10 de forma virtual, representando 11 países. Todos estavam envolvidos em diferentes linhas de pesquisa voltadas ao desenvolvimento de tratamentos e, futuramente, da cura para as doenças relacionadas ao RYR1. Além de apresentarem seus avanços científicos, os pesquisadores puderam trocar experiências e discutir estratégias para acelerar o progresso dessas investigações.
O maior impacto que esse encontro causou em mim foi perceber que nós, pacientes e familiares, não estávamos sozinhos nem esquecidos em meio às nossas dores, limitações e expectativas. Havia dezenas de cientistas dedicando suas carreiras à compreensão da doença e à busca de uma solução que, até poucos anos antes, parecia distante.
Recentemente, tive novamente a alegria de receber uma notícia que reforça essa esperança e demonstra que aquelas pesquisas continuam avançando. Um dos projetos apresentados naquele workshop envolvia uma molécula experimental conhecida, na época, como ARM210. Hoje, esse medicamento recebeu o nome de Surlorian e desponta como uma das pesquisas mais promissoras na área.
O Surlorian (ARM210, S48168), um medicamento experimental desenvolvido para corrigir um dos principais mecanismos responsáveis pela fraqueza muscular em muitos pacientes com mutações no RYR1. Trata-se de uma pequena molécula desenvolvida para atuar diretamente sobre o defeito funcional do receptor de rianodina (RYR1), estabilizando o canal de cálcio e reduzindo o chamado “vazamento de cálcio” (leaky RYR1), um dos principais mecanismos envolvidos em muitas variantes da doença. Embora ainda esteja em fase de estudos clínicos, os resultados obtidos até o momento têm despertado grande interesse da comunidade científica e renovado a esperança de que, pela primeira vez, possa surgir uma terapia direcionada especificamente para essas doenças raras.
Como o Surlorian funciona?
Nas miopatias relacionadas ao RYR1, muitas mutações tornam o canal RYR1 instável. Em vez de permanecer fechado quando o músculo está em repouso, ele permite a saída contínua de cálcio do retículo sarcoplasmático. Essa perda de cálcio reduz a eficiência da contração muscular, favorece fadiga e contribui para a fraqueza muscular.
O Surlorian age como um modulador alostérico do RYR1, ajudando o canal a permanecer fechado quando deveria estar em repouso. Dessa forma, restaura parcialmente o equilíbrio do cálcio dentro da fibra muscular, melhorando sua capacidade de contração. O medicamento é considerado “mutation-agnostic”, ou seja, seu mecanismo de ação pode beneficiar diferentes mutações do RYR1 que provoquem vazamento do canal, sem depender de uma mutação específica.
Atualização sobre os resultados obtidos pela pesquisa até agora
Os estudos de Fase 1 demonstraram que o medicamento apresentou:
Na dose de 200 mg por dia, alguns participantes apresentaram:
Embora esses resultados tenham envolvido um número pequeno de participantes, eles foram considerados suficientemente promissores para justificar estudos maiores.
Estágio de estudo de Fase 2
Em 2026 foi iniciado um estudo internacional de Fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, destinado a avaliar de forma mais robusta a eficácia do Surlorian em adultos com miopatia autossômica dominante relacionada ao RYR1.
Os principais objetivos são verificar se o medicamento consegue:
O estudo utiliza um desenho cruzado (cross-over), em que todos os participantes recebem tanto o medicamento quanto o placebo em momentos diferentes, seguido por uma fase de extensão aberta, na qual todos poderão utilizar o Surlorian por até 12 meses. Estão sendo recrutados aproximadamente 28 participantes em centros europeus.
Perspectivas
O Surlorian representa uma mudança importante de paradigma porque, diferentemente dos tratamentos atuais, que são principalmente fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte, ele busca corrigir um dos mecanismos fundamentais da doença.
Ainda não há evidências de que seja uma cura. Entretanto, se os estudos de Fase 2 confirmarem os resultados preliminares, o medicamento poderá se tornar a primeira terapia direcionada especificamente às miopatias relacionadas ao RYR1, oferecendo uma alternativa capaz de reduzir a fraqueza muscular e a fadiga em muitos pacientes.
No meu caso, como portador de miopatia congênita centronuclear relacionada ao RYR1, essa linha de pesquisa é especialmente relevante. Ainda será necessário confirmar, por meio dos estudos clínicos, quais subtipos e variantes do RYR1 respondem melhor ao tratamento, mas o fato de o Surlorian atuar sobre o mecanismo de vazamento do canal, e não sobre uma mutação específica, faz com que exista uma expectativa considerável para diferentes formas de miopatia associadas ao RYR1.
Dos Trabalhos
Pesquisa focada nos receptores de rianodina para o tratamento de doenças graves
Os receptores de rianodina (RYRs) são canais iônicos que regulam o fluxo intracelular de cálcio em praticamente todos os tipos celulares. Devido ao seu papel central na biologia humana, os RYRs constituem alvos terapêuticos promissores, estando associados a uma ampla gama de condições, incluindo doenças cardiovasculares graves, suscetibilidade a hipertermia maligna e miopatias esqueléticas.
RyCarma Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que está desenvolvendo uma nova classe de drogas experimentais de “pequena molécula”, denominada Rycals®, desenvolvida para reparar os RYRs, que são essenciais para a função muscular. Receptores com vazamento, que permitem o fluxo anormal de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático para o citoplasma, contribuem para a progressão de doenças cardiovasculares e de doenças do músculo esquelético (miopatias) com risco inclusive de morte.
Os canais de receptores de rianodina, controlados pelo gene RYR-1, promovem a contração muscular por meio da regulação de íons cálcio intracelulares.
Em condições normais de funcionamento, os íons cálcio são armazenados no retículo sarcoplasmático (RS) quando os canais do receptor de rianodina estão fechados, permite o relaxamento da célula muscular.
A liberação de íons cálcio armazenados no retículo sarcoplasmatico (RS) para dentro do citoplasma, através dos canais receptores de rianodina abertos, desencadeia a contração muscular. Para facilitar os ciclos de contração e relaxamento muscular, a SERCA bombeia os íons cálcio de volta para o retículo sarcoplasmático (RS).
Em condições patológicas, canais RYR com vazamento provocam um fluxo desregulado de íons cálcio para o citoplasma, prejudicam a função muscular e levam a um consumo excessivo de ATP devido à sobrecarga adicional sobre a SERCA. SERCA significa Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase. Trata-se de uma proteína de membrana vital, que atua como bomba em células musculares, utilizando energia química (ATP) para transportar íons de cálcio do fluido celular de volta para o seu local de armazenamento.
Surlorian (ARM210)
A RyCarma Therapeutics está desenvolvendo o Surlorian para tratar a disfunção do RYR que contribui para a progressão de quadros clínicos envolvendo o músculo cardíaco e esquelético, independentemente da causa subjacente do mau funcionamento do receptor.
O Surlorian, é um Rycal® desenvolvido para reparar receptores de rianodina (RYRs) que apresentam vazamento decorrente de mutações genéticas ou de modificações pós-translacional acumuladas devido ao estresse fisiológico e celular. Os Rycals® são moduladores alostéricos de receptores de rianodina que se ligam preferencialmente aos receptores com vazamento, sem bloquear o canal de cálcio.
Por fim, eu concluiria por dizer que o Surlorian ainda não representa cura, nem tão pouco tratamento para as doenças relacionadas ao RYR1, e será necessário aguardar novos passos da pesquisa e os resultados dos estudos clínicos para confirmar sua eficácia e identificar como e quais pacientes poderão se beneficiar do tratamento. Ainda assim, pela primeira vez na minha vida, posso dizer que existe um medicamento que está sendo desenvolvido para atuar diretamente em um dos mecanismos centrais da doença, e isso, por si só, já representa um marco histórico para toda a comunidade RYR1. Como portador de uma doença relacionada ao RYR1, acompanho cada avanço com esperança, mas também com responsabilidade, valorizando a ciência séria e baseada em evidências. Continuarei como parte de minha missão com o SorRYR-1 acompanhando de perto essa e outras pesquisas, compartilhando tanto aqui no Blog, quanto no Instagram informações confiáveis e atualizadas, porque acredito que conhecimento e pesquisa são os caminhos que nos aproximam de um futuro com tratamentos cada vez mais eficazes e, quem sabe um dia, da tão sonhada cura. E peço a Deus por nossas futuras gerações.
Obrigado RyCarma Terapeutics, obrigado The RYR1 Foundation, obrigado a todos cientistas, e pessoas que advogam a nosso favor.
A Miopatia Congênita Centronuclear é uma doença que causa muitas exclamações, mas também, interrogações. Sempre que as pessoas chegam até mim para questionar sobre minha doença, elas fazem uma exclamação dizendo, “nunca tinha ouvido sobre sua doença !”, e em seguida questionam como ela me afeta, e mais uma vez elas exclamam dizendo, "puxa vida !", e por ultimo exclamam novamente, “essa é uma super rara !”, daí respondo, "sim, no pé da palavra, ela é uma Doença Rara ou talvez uma Doença Ultrarrara.
A Miopatia Congênita Centronuclear decorrente de mutações no gene RYR1 é classificada como Doenças Raras ou Doenças Ultrarraras ?
Entender essas condições é essencial para oferecer o suporte adequado e assegurar abordagens terapêuticas personalizadas tanto para o paciente quanto para seus familiares. Doenças raras nem sempre recebem a atenção que merecem porque afetam relativamente poucas pessoas. Muitas vezes, pode levar anos para que uma pessoa receba o diagnóstico correto de uma doença rara, e cerca de 95% das doenças raras e ultrarraras ainda não têm tratamento.
Diferentes partes do mundo, as doenças raras e ultrarraras são identificadas e tratadas de maneiras diferentes, mas de um modo genérico a definição é mais ou menos assim:
Uma Doença Rara é aquela que acomete no máximo 65 pessoas a cada 100.000 habitantes, o que corresponde a uma prevalência aproximada de 1 para cada 1.500 indivíduos. A maior parte dessas condições tem origem genética, embora algumas possam surgir devido a fatores infecciosos ou relacionados ao sistema imunológico.
A Doença Ultrarrara, como o próprio nome indica, corresponde a condições ainda mais incomuns, com uma incidência de cerca de 1 caso para cada 50.000 indivíduos. Por serem extremamente infrequentes e pouco conhecidas, essas doenças geralmente apresentam maior dificuldade diagnóstica e exigem cuidados altamente especializados e personalizados.
Com relação à questão levantada no início do texto, a prevalência exata da Miopatia Congênita Centronuclear causada especificamente pela mutação no gene RYR-1 é desconhecida.
A dificuldade em determinar um número exato ocorre porque:
• Ela é uma doença ultrarrara por estar dentro de um grupo de doenças já raras, as Miopatias Congênitas.
• Os dados epidemiológicos costumam ser apresentados para a Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) considerando o conjunto das patologias que compõem esse grupo, que inclui mutações nos genes MTM1, DNM2, BIN1 e RYR1.
• O gene RYR1 está associado a um espectro de doenças musculares conhecidas como Doenças Relacionadas ao RYR1 ou RYR1-DR, sendo a forma Centronuclear apenas uma das possíveis manifestações, juntamente com a Miopatia Central Core (MCC), e outras.
Embora não haja um número específico de prevalência para a Miopatia Congênita Centronuclear causada pela mutação no RYR1, podemos contextualizar com base nas informações disponíveis para as condições relacionadas:
• No grupo da Miopatia Congênita Centronuclear (MCCN) em geral, a prevalência geral do grupo é desconhecida. A forma mais comum dentro deste grupo é a Miopatia Miotubular (ligada ao X) causada por mutações no gene MTM1, cuja incidência é estimada em cerca de 1 em 50.000 indivíduos do sexo masculino.
• No grupo das Doenças Relacionadas ao RYR1 (RYR1-DR) em geral, a doença mais frequentemente associado é a Miopatia Central Core (MCC), que é a forma mais comum de miopatia congênita não distrófica.
Um estudo de uma série pediátrica na Espanha estimou a incidência de Miopatias Relacionadas ao RYR1, que abrange a Centronuclear e a Central Core, se mostra em cerca de 1 em 10.000 nascidos vivos na área de estudo.
Em síntese, a mutação no gene RYR1 está associada a um fenótipo de ocorrência rara. A prevalência específica do subtipo Centronuclear (MCCN) ainda não foi estabelecida de forma isolada na literatura médica, sendo considerada extremamente baixa. Entretanto, não há consenso atual sobre classificá-la como no grupo de Doenças Raras ou no grupo de Doenças Ultrarraras.
Diante de uma doença, desenvolver uma rede de apoio, tendo pessoas ao seu redor que possam fornecer suporte, é fundamental e faz uma grande diferença na sua jornada desafiadora de enfrentamento e recuperação.
Emocionalmente, uma rede de apoio pode oferecer conforto e encorajamento, ajudando a reduzir o estresse e a ansiedade que muitas vezes acompanham uma pessoa que vive uma doença. Ter alguém com quem você possa desabafar, compartilhar as preocupações e medos, ou simplesmente ter alguém que possa ouvir pode ser algo sensivelmente reconfortante.
Além disso, uma rede de apoio também pode fornecer suporte prático, com a ajuda nas tarefas diárias, como cuidar da casa ou realizar atividades que a pessoa doente não consegue fazer sozinho. Ter alguém para ajudá-lo nessas tarefas pode aliviar parte do peso e permitir que você se concentre em sua recuperação.
Uma rede de apoio também pode ajudar o paciente a ter acesso a informações e recursos. Seus membros podem estar bem informados sobre a doença em questão, tratamentos disponíveis, especialistas médicos e outros recursos úteis. Eles podem ajudá-lo a entender melhor sua doença e fornecer orientações sobre os próximos passos a serem tomados.
A família desempenha um papel fundamental como rede de apoio durante momentos de doença. Quando um membro da família adoece, é natural que os outros membros se unam para oferecer suporte emocional, físico e prático. É importante lembrar que uma rede de apoio não precisa ser composta apenas por familiares. Amigos próximos, colegas de trabalho, grupos de apoio ou até mesmo profissionais de saúde podem fazer parte dessa rede essencial.
Desenvolver essa rede de apoio requer comunicação aberta e honesta. Compartilhe com as pessoas ao seu redor sobre sua situação e as necessidades específicas que você tem. Não tenha medo de pedir ajuda ou expressar suas emoções. As pessoas geralmente estão dispostas a ajudar, mas podem não saber como, a menos que você as informe.
Portanto, não subestime a importância de desenvolver uma rede de apoio durante uma doença. Essa rede pode ser uma fonte valiosa de apoio emocional, prático e informativo, ajudando você a enfrentar os desafios e a se recuperar mais rapidamente.
Por fim, escrever sobre se ter uma REDE DE APOIO a seu favor em meio a uma doença é um tema em que tenho propriedade como experiência durante toda minha vida, em que vivo afetado por uma doença chamada Miopatia Congênita Centronuclear, "doença rara", sem cura, nem tratamento, e com caracteristica de progressividade. Na esteira de importância de uma rede de apoio, poderia listar o alivio de estresse e a ansiedade, é sentir suportado, reconfortado, e compreendido, é sentir que não se está sozinho, e que junto com outras pessoas se sente mais forte e capaz de enfrentar qualquer desafio.
