Durante muitos anos, nós que convivemos com as miopatias relacionadas ao gene RYR1 ouvimos que não existia um tratamento capaz de atuar diretamente na causa da doença. O acompanhamento da doença sempre esteve baseado em fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte.
Nos últimos anos, porém, esse cenário começou a mudar. Tive a oportunidade de testemunhar essa transformação de perto quando, em 2022, fui convidado a participar do Primeiro Workshop Internacional de Pesquisas sobre Doenças Relacionadas ao RYR1, promovido pela Fundação RYR-1, em Pittsburgh, nos Estados Unidos. O evento reuniu 45 pesquisadores presencialmente e outros 10 de forma virtual, representando 11 países. Todos estavam envolvidos em diferentes linhas de pesquisa voltadas ao desenvolvimento de tratamentos e, futuramente, da cura para as doenças relacionadas ao RYR1. Além de apresentarem seus avanços científicos, os pesquisadores puderam trocar experiências e discutir estratégias para acelerar o progresso dessas investigações.
O maior impacto que esse encontro causou em mim foi perceber que nós, pacientes e familiares, não estávamos sozinhos nem esquecidos em meio às nossas dores, limitações e expectativas. Havia dezenas de cientistas dedicando suas carreiras à compreensão da doença e à busca de uma solução que, até poucos anos antes, parecia distante.
Recentemente, tive novamente a alegria de receber uma notícia que reforça essa esperança e demonstra que aquelas pesquisas continuam avançando. Um dos projetos apresentados naquele workshop envolvia uma molécula experimental conhecida, na época, como ARM210. Hoje, esse medicamento recebeu o nome de Surlorian e desponta como uma das pesquisas mais promissoras na área.
O Surlorian (ARM210, S48168), um medicamento experimental desenvolvido para corrigir um dos principais mecanismos responsáveis pela fraqueza muscular em muitos pacientes com mutações no RYR1. Trata-se de uma pequena molécula desenvolvida para atuar diretamente sobre o defeito funcional do receptor de rianodina (RYR1), estabilizando o canal de cálcio e reduzindo o chamado “vazamento de cálcio” (leaky RYR1), um dos principais mecanismos envolvidos em muitas variantes da doença. Embora ainda esteja em fase de estudos clínicos, os resultados obtidos até o momento têm despertado grande interesse da comunidade científica e renovado a esperança de que, pela primeira vez, possa surgir uma terapia direcionada especificamente para essas doenças raras.
Como o Surlorian funciona?
Nas miopatias relacionadas ao RYR1, muitas mutações tornam o canal RYR1 instável. Em vez de permanecer fechado quando o músculo está em repouso, ele permite a saída contínua de cálcio do retículo sarcoplasmático. Essa perda de cálcio reduz a eficiência da contração muscular, favorece fadiga e contribui para a fraqueza muscular.
O Surlorian age como um modulador alostérico do RYR1, ajudando o canal a permanecer fechado quando deveria estar em repouso. Dessa forma, restaura parcialmente o equilíbrio do cálcio dentro da fibra muscular, melhorando sua capacidade de contração. O medicamento é considerado “mutation-agnostic”, ou seja, seu mecanismo de ação pode beneficiar diferentes mutações do RYR1 que provoquem vazamento do canal, sem depender de uma mutação específica.
Atualização sobre os resultados obtidos pela pesquisa até agora
Os estudos de Fase 1 demonstraram que o medicamento apresentou:
- boa segurança e tolerabilidade;
- farmacocinética favorável;
- ausência de efeitos adversos graves relacionados ao tratamento;
- sinais iniciais de melhora clínica
Na dose de 200 mg por dia, alguns participantes apresentaram:
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- melhora da força muscular proximal;
- aumento da força de preensão (grip strength);
- redução importante da fadiga, um dos sintomas mais incapacitantes da doença.
Embora esses resultados tenham envolvido um número pequeno de participantes, eles foram considerados suficientemente promissores para justificar estudos maiores.
Estágio de estudo de Fase 2
Em 2026 foi iniciado um estudo internacional de Fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, destinado a avaliar de forma mais robusta a eficácia do Surlorian em adultos com miopatia autossômica dominante relacionada ao RYR1.
Os principais objetivos são verificar se o medicamento consegue:
- aumentar a força muscular;
- diminuir a fadiga;
- confirmar sua segurança em um número maior de pacientes.
O estudo utiliza um desenho cruzado (cross-over), em que todos os participantes recebem tanto o medicamento quanto o placebo em momentos diferentes, seguido por uma fase de extensão aberta, na qual todos poderão utilizar o Surlorian por até 12 meses. Estão sendo recrutados aproximadamente 28 participantes em centros europeus.
Perspectivas
O Surlorian representa uma mudança importante de paradigma porque, diferentemente dos tratamentos atuais, que são principalmente fisioterapia, reabilitação e cuidados de suporte, ele busca corrigir um dos mecanismos fundamentais da doença.
Ainda não há evidências de que seja uma cura. Entretanto, se os estudos de Fase 2 confirmarem os resultados preliminares, o medicamento poderá se tornar a primeira terapia direcionada especificamente às miopatias relacionadas ao RYR1, oferecendo uma alternativa capaz de reduzir a fraqueza muscular e a fadiga em muitos pacientes.
No meu caso, como portador de miopatia congênita centronuclear relacionada ao RYR1, essa linha de pesquisa é especialmente relevante. Ainda será necessário confirmar, por meio dos estudos clínicos, quais subtipos e variantes do RYR1 respondem melhor ao tratamento, mas o fato de o Surlorian atuar sobre o mecanismo de vazamento do canal, e não sobre uma mutação específica, faz com que exista uma expectativa considerável para diferentes formas de miopatia associadas ao RYR1.
Dos Trabalhos
Pesquisa focada nos receptores de rianodina para o tratamento de doenças graves
Os receptores de rianodina (RYRs) são canais iônicos que regulam o fluxo intracelular de cálcio em praticamente todos os tipos celulares. Devido ao seu papel central na biologia humana, os RYRs constituem alvos terapêuticos promissores, estando associados a uma ampla gama de condições, incluindo doenças cardiovasculares graves, suscetibilidade a hipertermia maligna e miopatias esqueléticas.
RyCarma Therapeutics é uma empresa de biotecnologia em estágio clínico que está desenvolvendo uma nova classe de drogas experimentais de “pequena molécula”, denominada Rycals®, desenvolvida para reparar os RYRs, que são essenciais para a função muscular. Receptores com vazamento, que permitem o fluxo anormal de íons de cálcio do retículo sarcoplasmático para o citoplasma, contribuem para a progressão de doenças cardiovasculares e de doenças do músculo esquelético (miopatias) com risco inclusive de morte.
Os canais de receptores de rianodina, controlados pelo gene RYR-1, promovem a contração muscular por meio da regulação de íons cálcio intracelulares.
Em condições normais de funcionamento, os íons cálcio são armazenados no retículo sarcoplasmático (RS) quando os canais do receptor de rianodina estão fechados, permite o relaxamento da célula muscular.
A liberação de íons cálcio armazenados no retículo sarcoplasmatico (RS) para dentro do citoplasma, através dos canais receptores de rianodina abertos, desencadeia a contração muscular. Para facilitar os ciclos de contração e relaxamento muscular, a SERCA bombeia os íons cálcio de volta para o retículo sarcoplasmático (RS).
Em condições patológicas, canais RYR com vazamento provocam um fluxo desregulado de íons cálcio para o citoplasma, prejudicam a função muscular e levam a um consumo excessivo de ATP devido à sobrecarga adicional sobre a SERCA. SERCA significa Sarco/Endoplasmic Reticulum Calcium ATPase. Trata-se de uma proteína de membrana vital, que atua como bomba em células musculares, utilizando energia química (ATP) para transportar íons de cálcio do fluido celular de volta para o seu local de armazenamento.
Surlorian (ARM210)
A RyCarma Therapeutics está desenvolvendo o Surlorian para tratar a disfunção do RYR que contribui para a progressão de quadros clínicos envolvendo o músculo cardíaco e esquelético, independentemente da causa subjacente do mau funcionamento do receptor.
O Surlorian, é um Rycal® desenvolvido para reparar receptores de rianodina (RYRs) que apresentam vazamento decorrente de mutações genéticas ou de modificações pós-translacional acumuladas devido ao estresse fisiológico e celular. Os Rycals® são moduladores alostéricos de receptores de rianodina que se ligam preferencialmente aos receptores com vazamento, sem bloquear o canal de cálcio.
- Normal (Estado Fechado) - Os RYRs regulam o fluxo de íons cálcio para dentro e para fora do retículo sarcoplasmático (RS), uma organela de armazenamento intracelular.
- Vazamento - A conformação do RYR é alterada devido a mutações genéticas ou modificações pós-traducionais. O fluxo desregulado de íons cálcio contribui para a progressão de doenças cardiovasculares e do músculo esquelético (miopatias) com risco de morte.
- Reparado (Estado Fechado) - Os Rycals são moduladores alostéricos de pequenas moléculas que se ligam aos RYRs, reparam vazamentos independentemente de sua causa e restauram a função normal.
Por fim, eu concluiria por dizer que o Surlorian ainda não representa cura, nem tão pouco tratamento para as doenças relacionadas ao RYR1, e será necessário aguardar novos passos da pesquisa e os resultados dos estudos clínicos para confirmar sua eficácia e identificar como e quais pacientes poderão se beneficiar do tratamento. Ainda assim, pela primeira vez na minha vida, posso dizer que existe um medicamento que está sendo desenvolvido para atuar diretamente em um dos mecanismos centrais da doença, e isso, por si só, já representa um marco histórico para toda a comunidade RYR1. Como portador de uma doença relacionada ao RYR1, acompanho cada avanço com esperança, mas também com responsabilidade, valorizando a ciência séria e baseada em evidências. Continuarei como parte de minha missão com o SorRYR-1 acompanhando de perto essa e outras pesquisas, compartilhando tanto aqui no Blog, quanto no Instagram informações confiáveis e atualizadas, porque acredito que conhecimento e pesquisa são os caminhos que nos aproximam de um futuro com tratamentos cada vez mais eficazes e, quem sabe um dia, da tão sonhada cura. E peço a Deus por nossas futuras gerações.
Obrigado RyCarma Terapeutics, obrigado The RYR1 Foundation, obrigado a todos cientistas, e pessoas que advogam a nosso favor.
