Uma pergunta que recebo com certa frequência aqui no SorRYR-1, vinda tanto de pessoas afetadas por doenças relacionadas ao RYR1 quanto de seus familiares, é porque indivíduos com alterações no mesmo gene, e algumas vezes, até com a mesma variante genética podem apresentar manifestações clínicas tão diferentes.
É uma dúvida bastante compreensível. Afinal, se duas pessoas possuem uma alteração no mesmo gene, seria natural imaginar que a doença deveria se manifestar de maneira semelhante em ambas. No entanto, quando falamos do RYR1, a realidade é muito mais complexa.
As doenças relacionadas ao RYR1 apresentam uma grande diversidade de manifestações. Algumas pessoas apresentam fraqueza muscular relativamente discreta e mantêm grande independência ao longo da vida. Outras podem apresentar fraqueza mais importante, comprometimento muscular mais significativo, dificuldades motoras desde a infância, alterações respiratórias, escoliose, contraturas ou outras manifestações. Existem ainda pessoas cuja principal manifestação relacionada ao RYR1 está associada à susceptibilidade à hipertermia maligna ou à rabdomiólise.
E essas diferenças podem existir até mesmo entre pessoas da mesma família.
Mas por que isso acontece? Como o mesmo gene pode estar relacionado a histórias tão diferentes?
Para tentar responder a essa pergunta, precisamos primeiro compreender um pouco melhor o tamanho e a extraordinária complexidade do gene RYR1 e da proteína que ele produz.
UM MESMO GENE, DIFERENTES FORMAS DE DOENÇA
É importante lembrar que, quando falamos em doenças relacionadas ao RYR1, não estamos falando de uma única doença. Alterações nesse mesmo gene podem estar associadas a diferentes formas de miopatias congênitas, que historicamente receberam nomes distintos de acordo com suas características clínicas e, principalmente, com os achados observados na biópsia muscular. Entre elas estão a Miopatia Central Core (Central Core Disease - CCD), a Miopatia Multiminicore (Multiminicore Disease - MmD), algumas formas de Miopatia Congênita Centronuclear (CNM), que é especificamente o meu caso, e de Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (Congenital Fiber-Type Disproportion - CFTD).
Esses diagnósticos não significam necessariamente que existam doenças completamente independentes umas das outras. Na realidade, fazem parte de um amplo espectro de doenças relacionadas ao RYR1, no qual podem existir sobreposições entre características clínicas e histológicas.
Isso ajuda a compreender por que duas pessoas com alterações no mesmo gene podem receber diagnósticos diferentes e apresentar graus muito distintos de fraqueza muscular, limitações motoras e outras manifestações. E mesmo entre pessoas classificadas dentro de uma mesma forma de miopatia relacionada ao RYR1, a intensidade e a evolução dos sintomas podem ser bastante diferentes.
É IMPORTANTE ENTENDER O TAMANHO E A COMPLEXIDADE DO RYR1
O RYR1 é um dos maiores e complexo gene do corpo humano. Ele contém mais de uma centena de éxons e fornece as instruções para a produção de uma proteína igualmente enorme: o receptor de rianodina tipo 1, ou RYR1.
Essa proteína forma um canal de cálcio fundamental para o funcionamento do músculo esquelético. De maneira bastante simplificada, quando recebemos o comando para realizar um movimento, o RYR1 participa da liberação de íon de cálcio dentro da célula muscular. Esse cálcio permite que as fibras musculares se contraiam. Posteriormente, o cálcio precisa ser recolhido para que o músculo possa relaxar e se preparar para uma nova contração. Portanto, essa é uma verdadeira engrenagem molecular, extremamente grande e complexa, e sobretudo crucial para o funcionamento do corpo humano.
UM GENE TÃO GRANDE SIGNIFICA QUE EXITEM MUITOS LUGARES ONDE UMA ALTERAÇÃO PODE OCORRER
Pelo RYR1 ser tão grande, existem inúmeros pontos onde podem ocorrer variantes genéticas. E isso explica porque nem todas as alterações no RYR1 provocam exatamente a mesma consequência.
Imagine a proteína RYR1 como uma máquina gigantesca formada por milhares de peças. Uma alteração em uma região responsável pela regulação dessa máquina pode produzir uma consequência diferente de outra alteração localizada próximo à região que forma o próprio canal por onde passa o cálcio.
Assim, duas pessoas podem ter uma doença relacionada ao RYR1, mas apresentar variantes localizadas em regiões diferentes do gene e, consequentemente, produzir alterações funcionais diferentes na proteína.
Leia neste blog a postagem “EU VI O MEU GENE RYR1 EM 3D E ENTENDI O QUE ACONTECE DENTRO DE MIM” - https://sorryr-1.com.br/eu-vi-o-meu-gene-ryr1-em-3d-e-entendi-o-que-acontece-dentro-de-mim/ . Essa postagem ajuda a explicar, através do meu exemplo real, como pode acontecer essa enorme diversidade de manifestações encontradas nas doenças relacionadas ao RYR1.
A MESMA VARIANTE GENÉTICA PODE SE MANIFESTAR DE FORMAS DIFERENTES
Se duas pessoas possuem exatamente a mesma variante, não significa que essa alteração esteja localizada em lugares diferentes do RYR1 em cada uma delas. A variante está na mesma posição do DNA e afeta, em princípio, a mesma região da proteína.
Mesmo assim, essas duas pessoas podem apresentar manifestações diferentes. Esse fenômeno é conhecido como expressividade variável. Isso acontece porque uma mutação genética não atua de maneira completamente isolada. Ela funciona dentro de um organismo que possui milhares de outros genes, proteínas, mecanismos reguladores e formas diferentes de compensar determinada alteração.
Podemos imaginar a variante do RYR1 como uma peça defeituosa dentro de uma enorme engrenagem. Duas máquinas podem apresentar exatamente o mesmo defeito nessa peça, mas o funcionamento final dependerá também das condições e do comportamento de todas as outras peças que trabalham junto com ela. E como se tivessem dois carros com exatamente o mesmo defeito em uma mesma peça, mas apresentam desempenhos diferentes porque o funcionamento do veículo depende também das condições de todo o restante do conjunto.
A VARIANTE NO RYR1 PODE NÃO ATUA SOZINHA
Nenhum gene funciona sozinho. O RYR1 faz parte de um enorme conjunto de genes e proteínas que trabalham juntos para que nossos músculos funcionem corretamente. Por isso, mesmo quando duas pessoas possuem a mesma variante no RYR1, outros genes podem ajudar a amenizar ou intensificar os efeitos dessa alteração. São os chamados genes modificadores.
Podemos voltar à comparação com um automóvel: dois carros podem apresentar exatamente o mesmo defeito em uma determinada peça, mas um deles pode funcionar melhor porque as demais peças conseguem compensar melhor aquele problema.
No nosso organismo acontece algo semelhante. Cada pessoa possui um conjunto genético próprio e diferentes mecanismos de compensação. Por isso, ter a mesma variante no RYR1 não significa necessariamente que a doença irá se manifestar da mesma maneira ou com a mesma intensidade em duas pessoas.
NAS FORMAS RECESSIVAS, A COMBINAÇÃO DAS VARIANTES TAMBÉM PODE INFLUENCIAR A MANIFESTAÇÃO DA DOENÇA
Nas doenças relacionadas ao RYR1 de herança autossômica recessiva, como é o meu caso, recebemos uma cópia do gene RYR1 do pai e outra da mãe. Para que a doença se manifeste, geralmente existem alterações nas duas cópias.
Isso significa que duas pessoas podem ter uma das variantes exatamente igual, mas a alteração presente na outra cópia do RYR1 pode ser diferente. E essa combinação faz diferença.
Algumas variantes podem fazer com que o organismo produza menos proteína RYR1, enquanto outras podem permitir que a proteína seja produzida, mas alterar a maneira como ela funciona no controle do cálcio dentro do músculo.
Assim, podemos imaginar as duas variantes como duas peças de um mesmo sistema: dependendo do tipo de problema existente em cada uma delas e de como esses problemas se combinam, o funcionamento final do músculo pode ser diferente.
Por isso, nas formas recessivas, não basta olhar isoladamente para uma variante do RYR1. É importante entender a combinação das alterações presentes nas duas cópias do gene.
A GENÉTICA É FUNDAMENTAL, MAS NÃO CONTA TODA A HISTÓRIA SOZINHA
Quando penso na minha própria história como portador de Miopatia Congênita Centronuclear relacionada ao RYR1, talvez este seja um dos aspectos que mais consigo perceber na prática. Nasci com uma condição genética que sempre esteve presente e que, ao longo da vida, trouxe limitações e dificuldades físicas importantes. A mutação no RYR1 não mudou e continua fazendo parte de mim. No entanto, a maneira como meu corpo respondeu e a minha capacidade funcional não permaneceram iguais durante toda a vida. Houve períodos de maior dificuldade e perda funcional, assim como outros de recuperação e conquistas que, em determinados momentos, eu mesmo talvez não imaginasse serem possíveis. Minha experiência me fez compreender, de maneira muito concreta, que a genética é fundamental, mas não conta sozinha toda a história.
Também precisamos lembrar de algo muito importante, uma pessoa não é apenas o seu DNA. A alteração genética no RYR1 está presente e tem papel fundamental na origem da doença, mas aquilo que observamos na vida de cada pessoa, suas dificuldades, capacidades e limitações, pode ser influenciado por muitos outros fatores.
Ao longo da vida, nosso organismo está constantemente mudando. Crescemos, envelhecemos, ganhamos ou perdemos massa muscular, passamos por períodos de maior ou menor atividade física, podemos enfrentar doenças, infecções, cirurgias ou períodos prolongados de imobilização. Da mesma forma, fisioterapia, atividade física adequadamente orientada, alimentação e manutenção do condicionamento podem contribuir para preservar ou melhorar determinadas capacidades funcionais dentro das possibilidades de cada indivíduo.
Isso ajuda a entender por que a condição de uma pessoa com uma doença relacionada ao RYR1 não é necessariamente uma fotografia imóvel determinada de quando ela nasceu. A genética estabelece uma parte muito importante dessa história, mas a condição funcional pode mudar ao longo da vida.
É importante deixar claro que esses fatores não modificam nem corrigem a mutação genética. Uma pessoa não deixa de possuir uma alteração no RYR1 porque faz fisioterapia, se alimenta adequadamente ou mantém uma vida mais ativa. Da mesma forma, um período de inatividade não é a causa da doença genética.
O que pode mudar é como o organismo consegue lidar com as consequências dessa alteração.
Podemos pensar novamente em uma máquina. Se ela possui uma peça com determinado defeito de fabricação, cuidar das outras peças não fará aquele defeito desaparecer. Mas conservar bem o restante do conjunto pode ajudar essa máquina a utilizar melhor a capacidade que ainda possui.
No organismo humano, naturalmente, tudo é muito mais complexo. Músculos podem responder ao treinamento, o condicionamento pode mudar, outras estruturas podem compensar parcialmente determinadas limitações e a própria capacidade funcional pode aumentar ou diminuir ao longo do tempo.
É justamente por isso que duas pessoas com a mesma doença genética podem seguir trajetórias diferentes, e até uma mesma pessoa pode apresentar capacidades diferentes em momentos distintos de sua própria vida.
Na medicina, aquilo que efetivamente observamos em uma pessoa, o conjunto de suas características e manifestações, é chamado de fenótipo. E esse fenótipo não resulta apenas da alteração genética isoladamente, mas da interação entre genética, funcionamento do organismo, idade, ambiente e toda a história daquele indivíduo.
Hoje, mesmo com meu diagnostico ter vindo tão tardio e após tantos erros de diagnósticos, eu sempre digo uma coisa: O diagnóstico genético nos ajuda a compreender a origem da doença, mas não consegue, sozinho, contar antecipadamente toda a história de como o indivíduo irá vivê-la.
Cada indivíduo com uma doença relacionada ao RYR1 possui sua própria história, suas próprias limitações, capacidades e possibilidades de evolução. Por isso, comparar duas pessoas apenas pelo nome da doença ou pela variante genética pode não revelar toda a realidade de cada uma.
TALVEZ ESSA SEJA UMA DAS MELHORES FORMAS DE ENTENDER O RYR1
Como disse anteriormente, a mutação no RYR1 ajuda a escrever a história da doença, mas não escreve a história inteira.
O local, como costumo dizer, o endereço, e o tipo da alteração genética são importantes para nosso diagnóstico. A combinação das variantes também pode ser importante. Outros genes podem modificar seus efeitos. O organismo pode possuir diferentes mecanismos de compensação. Mas toda a história de vida do indivíduo afetado também participa da manifestação final.
É por isso que, quando encontro outra pessoa com uma doença relacionada ao RYR1, não espero necessariamente encontrar uma história idêntica à minha.
Mesmo dentro de uma mesma família, pessoas que compartilham determinada alteração genética podem apresentar intensidades e manifestações diferentes.
E essa diversidade também ajuda a compreender por que os resultados de um eventual tratamento podem não ser exatamente iguais para todos.
Nas doenças relacionadas ao RYR1, conhecer a mutação é uma parte extremamente importante da história. Mas compreender verdadeiramente cada indivíduo exige um olhar além dela.
Concluiria esse texto respondendo ao questionamento vindo de outros indivíduos e familiares afetados por uma doença relacionada ao RYR1, dizendo que “o nosso RYR1 pode ser o mesmo gene, e até a mutação pode ser a mesma, mas cada organismo onde essa alteração se manifesta é único”.
