O entendimento das pessoas evolui à medida que a ciência avança, e novas descobertas são feitas. Nesta dinâmica, o avanço médico e científico ao longo dos últimos anos teve um impacto significativo no diagnóstico e na percepção médica sobre as doenças.

Com o desenvolvimento de novas tecnologias, métodos de pesquisa e compreensão biológica, o conhecimento genético avançou de maneira notável, especialmente após se ter conseguido fazer o o mapeamento do genoma humano. Agora, através do resultado genético é possível não só diagnosticar uma doença, mas entender seu impacto no indivíduo, e adaptar as abordagens com base no perfil genético de cada paciente.

Nestes meus mais de 60 anos, senti na pele essa grande reviravolta na ciência, no que diz respeito ao conhecimento médico e diagnóstico da minha doença. Vivi até meus 44 anos, com vários diagnósticos errados, abordagens diferentes, até que tive finalmente o diagnóstico sobre a doença que me afeta, a Miopatia Congênita Centronuclear (MCC). Essa doença é causada pela mutação no gene RYR1, não tem cura, nem tratamento. Apesar da dureza sobre as informações sobre a doença, ter o diagnóstico de certa forma me trouxe uma “espécie de alívio“. O RYR1 é responsável pelo controle do fluxo de íons de cálcio para dentro da célula muscular, que faz o músculo contrair e relaxar.

Naquela época, o resultado histológico, feito por uma biópsia muscular, era tido como sendo uma informação importante no diagnóstico, e acompanhamento clínico, porque através dele podia-se saber e diferenciar se o indivíduo era afetado por exemplo, por Miopatia Congênita Centronuclear (MCN), Miopatia Central Core (MCC), Doença Multi-Minicore (DMm), ou Desproporção Congênita do Tipo de Fibra (DCTF). Aconteceu que através de minha vivencia em meio ao pequeno mundo dos afetados por essa doença, pude ver diferentes pessoas afetadas por MCN com a evolução diferente, assim como comparados com indivíduos em pior condições físicas em relação a um outro com MCC, ou DCTF, da mesma verificando também no inverso.

O avanço das técnicas de diagnóstico genético, nos trouxe uma mudança significativa, permitindo identificar diretamente variantes no gene RYR1, possibilitando uma visão mais precisa e específica da doença. Essa abordagem é preferível porque pode confirmar a presença de alterações no gene, mesmo na ausência de características histopatológicas distintivas, permitindo uma melhor orientação do prognóstico e o acompanhamento clínico do paciente.

Passado um tempo, descobri que no diagnóstico da doença, a histologia não tem um papel tão relevante quanto anteriormente, mas sim a herança e variação genética, em que é separado as formas recessivas e dominantes. Clinicamente observa-se evolução clínica com quadros mais graves em indivíduos com herança recessiva.

Em recente conversa com Michael F. Goldberg, MD, MPH, Presidente do Conselho, Co-Presidente de Pesquisa e Co-Fundador da @theryr1foundation, ele me disse: “Casos recessivos de RYR-1 tendem a ser mais graves quando associados a variantes do gene RYR1 resultando em expressão reduzida da proteína receptora RYR-1. As formas dominantes tendem a ser menos graves porque essas variantes geralmente não resultam em quantidades reduzidas da proteína receptora RYR-1. Os diagnósticos histopatológicos derivados da biópsia muscular (por exemplo, Centronuclear, Central Core, ou DCTF, etc.) não parecem ser muito informativos e não são específicos para fenótipos específicos mesmo para RYR1. Portanto, houve um afastamento do diagnóstico histopatológico e uma ênfase maior no diagnóstico genético .”

Em resumo, os diagnósticos histopatológicos obtidos a partir de biópsias musculares, como Centronuclear, Central Core, Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, ou Multi Mini Core, não são muito informativos, e não são específicos para certos fenótipos. Isso levou a uma mudança para um maior enfoque no diagnóstico genético, que é mais preciso e informativo. Esse avanço no entendimento científico, permitiu a identificação e conhecimento das variantes genéticas, e sua relação com a gravidade das doenças associadas ao gene RYR1, crucial para um diagnóstico eficaz, e para o desenvolvimento de abordagens adequadas ao paciente.

As doenças musculares são aquelas que afetam a estrutura e funcionamento do músculo, sendo as principais:  as distrofias musculares, as miopatias congênitas, as miopatias inflamatórias e as miopatias endócrinas e metabólicas. É importante destacar que cada uma delas possui suas variações que também se diferenciam.

Essas doenças já foram muito confundidas em diagnósticos no passado, e fico triste, porque isso ainda tem acontecido nos dias de hoje, mesmo com os avanços científicos. A única razão que acredito ser ainda a causa para essa confusão nesses diagnósticos seria por essas doenças serem consideradas “doenças raras”, portanto, muitas vezes desconhecidas por parte da comunidade médica.  Assim, pode haver a falha no momento dos exames clínicos, ponto inicial para diagnóstico de qualquer doença.

Eu mesmo vivi uma experiência dessa, pois no decorrer de grande parte da minha vida eu recebi vários “diagnósticos” de Distrofia Muscular Congênita (DMC) do tipo: Duchenne, Facioescapuloumeral e Cinturas. E, os prognósticos foram do pior a até o mais brando. Estes diagnósticos ou hipóteses de diagnósticos vieram até de importantes instituições, como de uma clínica indicada pelo MDA (Muscular Distrophy Association), maior referência ligada a essa doença. 

Deve-se levar em consideração que, naquela época, pouco se sabia sobre essa doença, nem tão pouco sobre a genética humana; contudo, um erro de diagnóstico hoje em dia seria inaceitável. Essa situação causou em mim grandes transtornos, de emocional aos físicos. Somente aos 44 anos de idade foi que finalmente obtive meu correto e “definitivo diagnóstico”, ou seja, de que sou portador de Miopatia Congênita Centronuclear (MCC), causada pela mutação no gene RYR1.

A Distrofia Muscular Congênita e a Miopatia Congênita Centronuclear apresentam várias características em comum,  tais como: são doenças de origem genética, afetam os músculos esqueléticos, caracterizam-se clinicamente por hipotonia e fraqueza muscular, geralmente apresentam-se  desde o nascimento,  têm curso clínico estático ou lentamente progressivo.  Essas doenças não tem cura, e o tratamento envolve terapia de suporte, como fisioterapia, dispositivos de mobilidade e, em alguns casos, medicamentos. Mesmo assim, as duas doenças neuromusculares diferem entre si.

• A Distrofia Muscular (DM) é um grupo de doenças genéticas progressivas que causam enfraquecimento e degeneração dos músculos. Essas condições afetam a estrutura das proteínas nos músculos, levando à perda progressiva da função muscular. Existem diferentes tipos de distrofia muscular e  são causadas por mutações genéticas diferentes como a Distrofia Muscular de Duchenne, Distrofia Muscular de Becker, Distrofia Muscular Facioescapuloumeral (FSH), Distrofia Muscular Cinturas. Enfim, cada uma com características específicas. Os sintomas da Distrofia Muscular incluem: fraqueza muscular progressiva, dificuldade de locomoção, perda de habilidades motoras e eventualmente problemas respiratórios e cardíacos. A progressão varia dependendo do tipo de distrofia muscular. O diagnóstico, geralmente, envolve exames de sangue, biópsia muscular e testes genéticos para identificar a mutação genética responsável.

• As Miopatias Congênitas, tais como: a Miopatia Centronuclear, Miopatia Nemalínica, Central Core, Miotubular, e Desproporção Congênita do Tipo de Fibra, são geralmente identificadas de acordo com padrões morfológicos peculiares, observados através de biópsia muscular. Nas últimas duas décadas, o avanço do conhecimento genético destas diferentes formas de miopatia congênita foi ainda mais estudado. Descobriu-se que elas podem ter múltiplos modos de herança em associação com vários genes, incluindo MTM1, DNM2, BIN1 e RYR1, tendo como resultado uma melhor correlação com características histológicas e genéticas.

Daí, eu volto com a questão sobre as falhas nos diagnósticos, já que muitos médicos se prendem somente ao resultado do exame genético e não conhecerem os sinais clínicos das diferentes doenças  e particularidades dos indivíduos afetados. 

Assim, essas noções devem ser levadas em consideração por três razões: Primeiro, muitas das miopatias congênitas podem ser causadas por mutações em mais de um gene, o que sugere um impacto da heterogeneidade genética. Segundo, mutações no mesmo gene podem causar diferentes patologias musculares. Terceiro, a mesma mutação genética pode levar a diferentes características patológicas e sintomatológicas em membros da mesma família ou no mesmo indivíduo em idades diferentes.

Em resumo, eu destacaria que tanto a Distrofia Muscular,  quanto a Miopatia Congênita Centronuclear são de origem genética, mas distintas em termos de suas características clínicas e podem variar em gravidade de pessoa para pessoa. Enquanto a Distrofia Muscular envolve a degeneração progressiva dos músculos devido a problemas na estrutura das proteínas musculares, a Miopatia Congênita Centronuclear é caracterizada por uma anormalidade na localização dos núcleos das células musculares. Assim, é importante consultar um médico especialista para um diagnóstico preciso, para que se possa ser feito um acompanhamento adequado do caso, pois o tratamento pode variar dependendo da condição clínica específica de cada indivíduo.

Historicamente, indivíduos com RYR1-RD eram diagnosticados com base em características da biópsia muscular, como núcleos centrais, bastonetes e desproporção do tipo de fibra, embora essas características não sejam exclusivas da RYR1-RD e possam mudar ao longo do tempo. Com o surgimento de mais doenças ligadas a variantes do RYR1 — como a síndrome de King-Denborough, rabdomiólise induzida por exercício e miopatias de início na idade adulta, a sobreposição diagnóstica aumentou. Por isso que para abranger a crescente gama de condições ou doenças relacionadas ao RYR1, incluindo casos de início na idade adulta recém-identificados, foi sugerido o uso do termo “doenças relacionados ao RYR1 (RYR1-RD)” como uma nomenclatura unificada para esse complexo espectro de doenças.

“Doenças Relacionadas ao RYR1 – RYR1-RD” é um termo abrangente que engloba uma gama de subtipos relacionados ao RYR1 que afetam o sistema neuromuscular em humanos. O Orphanet, ( https://www.orpha.net/ ) banco de dados europeu de doenças raras, lista diversas condições relacionadas ao gene RYR1 (figura a seguir):

Alguns pesquisadores classificam as doenças relacionadas ao RYR1 em vários subtipos com base nos seguintes critérios:

Achados de biópsia muscular (histopatologia):

• Miopatia Central Core - Central Core Disease (CCD)
• Doença Multi-Minicore (MmD)
• Miopatia Congênita Centronuclear - Centronuclear Myopathy (CNM)
• Desproporção Congênita do Tipo de Fibra - Congenital Fiber-Type Disproportion (CFTD)

Sintomas (fenótipo clínico):

• Síndrome de King-Denborough (KDS)
• Síndrome de Rabdomiólise
• Miopatia Axial de Início Tardio (LOAM - Late-onset axial myopathy)

Interações fármaco-gene (farmacogenética):

• Suscetibilidade à Hipertermia Maligna (SHM)
• Miopatia Induzida por Estatina

 

Os sintomas das doenças relacionadas ao RYR1 geralmente estão presentes desde o nascimento (congênitas) ou aparecem na primeira infância e podem ser estáticos, dinâmicos ou uma combinação de ambos. Os sintomas estáticos (presentes o tempo todo) incluem fraqueza muscular, atraso motor, dificuldades para andar e subir escadas, escoliose, fraqueza muscular facial e fraqueza muscular ocular (oftalmoparesia). Os sintomas dinâmicos (que aparecem e desaparecem com base em certos gatilhos) incluem doenças relacionadas ao calor, degradação muscular induzida por exercício (rabdomiólise), dor muscular (mialgia), cãibras musculares e fadiga.

 

As variantes do RYR1 também são a principal causa de suscetibilidade à hipertermia maligna (SHM), representando >60% dos casos. A hipertermia maligna (HM) é uma reação potencialmente fatal que ocorre em indivíduos suscetíveis após exposição a anestésicos voláteis ou relaxantes musculares despolarizantes, os quais desencadeiam um rápido aumento da temperatura corporal (hipertermia) e degradação muscular (rabdomiólise). As reações de HM são tratadas com o medicamento dantroleno.

 

Os sintomas apresentados por indivíduos com doenças relacionadas ao gene RYR1 podem ser bastante variáveis; no entanto, o curso da doença geralmente não é progressivo ou é muito lentamente progressivo. A expectativa de vida é geralmente normal em indivíduos afetados e o desenvolvimento cognitivo não é afetado. Embora não haja cura ou tratamento aprovado para doenças relacionadas ao gene RYR1, estratégias de suporte, incluindo fisioterapia, podem ajudar a controlar as limitações funcionais e promover uma alta qualidade de vida.

 

Miopatia Central Core - Central Core Disease (CCD)

 

 

Doença Multiminicore (MmD) foi descrita pela primeira vez como doença multicore por Engel e colaboradores em 1971. A MmD é herdada de forma recessiva e causa fraqueza muscular e problemas de saúde relacionados, que variam de leves a potencialmente fatais. Quando observadas ao microscópio, as fibras musculares da MmD apresentam coloração escura, mas também várias áreas claras dentro de cada fibra muscular, sem coloração, resultando em uma aparência "roída por traças". Assim como na CCD, essas áreas sem coloração representam a ausência de atividade mitocondrial. Em geral, a MmD causa sintomas mais graves do que a CCD. Os pesquisadores identificaram quatro formas distintas de MmD:

Forma clássica: a forma mais comum, associada à fraqueza muscular no pescoço (axial) e tronco, com início na infância ou no início da infância, curvatura anormal da coluna vertebral (escoliose), comprometimento respiratório e hiperlaxidão (aumento da flexibilidade) das articulações dos membros.

Forma oftalmoplégica: associada à paralisia ou fraqueza dos músculos oculares, com fraqueza muscular generalizada e fraqueza facial grave.

Forma de início precoce: associada à artrogripose (contraturas articulares desde o nascimento).

Forma lentamente progressiva: associada ao comprometimento dos músculos das mãos.

A fraqueza muscular faz com que os bebês afetados pareçam "flácidos", com tônus ​​muscular fraco (hipotonia), resultando em atraso no desenvolvimento motor, como sentar, ficar em pé e andar. A rigidez da parede torácica e da coluna vertebral também está associada à MmD. Quando combinada com a fraqueza dos músculos necessários para a respiração, podem ocorrer problemas respiratórios graves ou com risco de vida. Quase todas as crianças com MmD desenvolvem uma curvatura anormal da coluna vertebral (escoliose), que surge durante a infância e piora progressivamente com o tempo.

 

A Miopatia Congênita Centronuclear (CNM) foi descrita pela primeira vez por Spiro e colaboradores em 1966, a MCN é herdada de forma recessiva. Ao serem examinadas ao microscópio, as fibras musculares da CNM apresentam núcleos (estruturas que contêm cromossomos) localizados no centro das fibras musculares, em vez de na periferia. Esse achado na biópsia muscular também foi identificado em diversas outras doenças neuromusculares genéticas, incluindo miopatias relacionadas aos genes MTM1, BIN1 e DNM2.

A Miopatia Congênita Centronuclear (CNM) pode causar fraqueza muscular em qualquer fase da vida, desde o nascimento até o início da idade adulta. Essa fraqueza muscular pode levar a atrasos no desenvolvimento motor (engatinhar ou andar) e pode ser progressivamente lenta. Alguns indivíduos afetados podem necessitar de cadeira de rodas logo na infância. Outros sintomas incluem problemas respiratórios de leves a graves, queda da pálpebra superior (ptose), fraqueza dos músculos faciais, anormalidades nos pés, palato ogival (céu da boca alto) e curvatura anormal da coluna vertebral (escoliose) .